HIV-1阻害剤により誘導されるCD4の新規湾曲立体配座は,産生性ウイルス付着を間接的に阻止する【JST・京大機械翻訳】

Wensel David; Williams Shawn; Dixon David P.; Ward Paris; McCormick Patti; Concha Nestor; Stewart Eugene; Hong Xuan; Mazzucco Charles; Pal Shreya; Ding Bo; Fellinger Christoph; Krystal Mark

文献

J-GLOBAL ID：202202237070043952 整理番号：22A0429795

HIV-1阻害剤により誘導されるCD4の新規湾曲立体配座は,産生性ウイルス付着を間接的に阻止する【JST・京大機械翻訳】

Novel Bent Conformation of CD4 Induced by HIV-1 Inhibitor Indirectly Prevents Productive Viral Attachment

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資料名：
巻： 434 号： 2 ページ： Null 発行年： 2022年
JST資料番号： D0124B ISSN： 0022-2836 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

GSK3732394は現在臨床評価下のHIV侵入の多特異的生物学的阻害剤である。この分子の重要な成分は,CD4に結合するアドネクチン(6940_B01)であり,gp160の下流作用を阻害する。CD4上のアドネクチンの結合部位を決定し,阻害機構を理解するために研究を行った。質量分析(HDX)による水素-重水素交換を用いて,CD4ペプチドは,ドメイン2および3(D2-D3)の界面に主にマッピングされたアダクチンの存在下で,重水素化(増強または遅延)の差次的速度を示した。さらに,イバリズマブFab/CD4(D1-D4)/アダネクチン複合体のX線結晶構造は,新規T型CD4立体配座を安定化するCD4ドメインD2-D4上のアダクチンと残基の間の広範な界面を明らかにした。gp140/CD4/GSK3732394複合体のクライオ-EMマップは,gp140に結合したCD4の屈曲立体配座を明確に示した。CD4の変異誘発分析は,アミノ酸F202がアダクチンとの鍵となる相互作用を形成することを確認した。さらに,アミノ酸L151は,関連する霊長類CD4分子上のヒトCD4蛋白質への結合に対する特異性の重要な間接的決定因子であることが示され,それはアダクチン結合立体配座を採用するCD4の柔軟性を調節するようである。アドネクチン結合によるCD4の有意な配座転移は,宿主細胞膜表面に近接してCD4のD1ドメインをもたらし,それにより,ウイルス表面および標的細胞膜上のgp160三量体間の立体的衝突により,流入するウイルスに接近できない方向でgp120結合部位を再配向させた。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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ウイルスの生化学 , 分子構造 , 酵素一般

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