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J-GLOBAL ID：202202238329004619   整理番号：22A0449688

電子伝達鎖阻害剤に対する細胞応答のマッピングは,ミトコンドリア摂動によって誘発される選択的シグナル伝達ネットワークを明らかにする【JST・京大機械翻訳】

Mapping the cellular response to electron transport chain inhibitors reveals selective signaling networks triggered by mitochondrial perturbation

著者 (16件)： van der Stel Wanda (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Yang Huan (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Vrijenhoek Nanette G. (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Schimming Johannes P. (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Callegaro Giulia (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Carta Giada (Division Molecular and Computational Toxicology, Vrije University Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Darici Salihanur (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Delp Johannes (Chair for In Vitro Toxicology and Biomedicine, Department Inaugurated by the Doerenkamp-Zbinden Foundation, University of Konstanz, Konstanz, Germany) ,  Forsby Anna (Department of Biochemistry and Biophysics, Stockholm University, Stockholm, Sweden) ,  White Andrew (Unilever, Bedfordshire, UK) ,  le Devedec Sylvia (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Leist Marcel (Chair for In Vitro Toxicology and Biomedicine, Department Inaugurated by the Doerenkamp-Zbinden Foundation, University of Konstanz, Konstanz, Germany) ,  Jennings Paul (Division Molecular and Computational Toxicology, Vrije University Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands) ,  Beltman Joost B. (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  van de Water Bob (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands) ,  Danen Erik H. J. (Division of Drug Discovery and Safety, Leiden Academic Centre of Drug Research, Leiden University, Leiden, The Netherlands)
資料名： Archives of Toxicology  (Archives of Toxicology)
巻： 96  号： 1  ページ： 259-285  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0867A  ISSN： 0340-5761  CODEN： ATXKA8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： ドイツ (DEU)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ミトコンドリア摂動は,不完全に理解される化学誘導臓器毒性における重要な事象である。ここでは,電子伝達鎖(ETC)複合体I,IIまたはIII(CI,CIIおよびCIII)阻害剤が,HepG2肝細胞における高含量イメージングおよびTempO-Seqの組み合わせを用い,ミトコンドリア機能,ストレス応答活性化および細胞生存性にどのように影響するかを検討した。CIおよびCIII阻害剤は,ミトコンドリア膜電位(MMP)およびミトコンドリアおよび細胞ATPレベルを,濃度および時間依存的に混乱させ,解糖へのスイッチを妨げる条件下で,細胞生存率を減弱させたが,CII阻害剤は効果を示さなかった。mRNA発現の変化のTempO-Seq分析は,CIとCIII阻害に対する共有細胞反応を示した。第1に,特異的ETC阻害応答を定義するために,ETC阻害(遺伝毒性,酸化または小胞体ストレスではなく)に対して応答する遺伝子セットを,HepG2における標的TempO-Seqを用いて同定した。これらの遺伝子の1つ,NOS3のサイレンシングは,細胞生存率に対するCIとCIII阻害剤の影響を悪化させ,ミトコンドリアストレスに対する細胞応答における機能的含意を示した。次に,異なるクラスのストレス応答経路およびTempO-Seqデータに対する経路および遺伝子ネットワーク分析を適用するためのHepG2 GFPレポーターパネルを用いたETC阻害に対する動的応答をモニターすることにより,ETC阻害の下流の細胞事象を調べ,ETC阻害によりHepG2で誘導されるアミノ酸応答(AAR)を同定した。in silicoアプローチを通して,類似のAARが初代ヒト肝細胞におけるミトコンドリア毒物への曝露と関連することを示す証拠を示した。まとめると,(i)ミトコンドリア摂動に対する定量的,時間-及び濃度-分解細胞応答を明らかにし,(ii)活性ETC阻害剤への曝露への適応に関連する遺伝子セットを同定し,(iii)ERストレス及びAARがHepG2及び初代肝細胞におけるETC阻害を伴うことを示した。Copyright The Author(s) 2021 Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 遺伝子 ,  解糖 ,  *ミトコンドリア ,  *電子伝達系 ,  画像処理 ,  複合体 ,  *摂動 ,  肝細胞 ,  HepG2細胞 ,  遺伝子サイレンシング
準シソーラス用語： 細胞生存率 ,  ストレス応答 ,  ミトコンドリア膜電位 ,  *細胞応答 ,  mRNA発現 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ミトコンドリア毒性 ,  ETC複合体阻害剤 ,  高コンテンツイメージング ,  TempO-Seq ,  DILI

分類 (3件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  生体エネルギー論一般  (EB10010X)

タイトルに関連する用語 (8件)： 電子伝達鎖 ,  阻害剤 ,  細胞応答 ,  マッピング ,  ミトコンドリア ,  摂動 ,  誘発 ,  シグナル伝達ネットワーク