文献

J-GLOBAL ID：202202240059756048   整理番号：22A1020343

多標的リガンドのスクリーニングによる候補治療:CB2受容体とCB1,PPARγおよび5-HT4受容体との結合【JST・京大機械翻訳】

Candidate Therapeutics by Screening for Multitargeting Ligands: Combining the CB2 Receptor With CB1, PPARγ and 5-HT4 Receptors

著者 (2件)： El-Atawneh Shayma (Molecular Modelling and Drug Design Lab, Institute for Drug Research and Fraunhofer Project Center for Drug Discovery and Delivery, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel) ,  Goldblum Amiram (Molecular Modelling and Drug Design Lab, Institute for Drug Research and Fraunhofer Project Center for Drug Discovery and Delivery, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 812745  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 近年,カンナビノイド2型受容体(CB2R)は多くの疾患状態を治療するための主要な標的となっている。「1つの疾患-オンターゲット-オン薬物」の古い治療パラダイムは,「複合疾患-ヒト標的-オン薬物」に転換されている。したがって,マルチターゲティングは有望なアプローチとして多くの注目を集めている。したがって,複合治療に対して多くの利点を持つ単一マルチターゲットエージェント(MTA)の設計に焦点を当てた。リガンドに基づくアプローチ,”反復確率排除”(ISE)アルゴリズムを用いて,望ましい治療標的と抗標的に対するアゴニストとアンタゴニストの活性モデルを作成した。これらのモデルを,in vitroおよびin vivoでの試験のためのトップスコア候補をピックアップするために,分子の大きなライブラリーを逐次仮想スクリーニングおよびスコアリングするために使用する。本研究では,CB2Rに対する活性モデルと,いくつかの適応に使用できる組合せのための他の標的を構築した。これらの付加的標的はカンナビノイド1受容体(CB1R),ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)および5-ヒドロキシトリプタミン受容体4(5-HT4R)である。これらのすべてのモデルは高い統計的パラメータを持ち,信頼できる。多くのCB2R/CBIRアゴニストはCB1Rアンタゴニスト活性(200倍)とCB2Rアゴニストの併用よりも見出された。PPARγまたは5-HT4Rアゴニスト活性と組み合わせたCB2Rアゴニズムは,炎症性Bowel病(IBD)の治療に用いられる可能性がある。CB2Rアゴニズムと5-HT4Rの併用は,約2.1百万分子の初期セットから核受容体PPARγ(374候補)に対するアゴニストとCB2Rアゴニズムを組み合わせるより,より多くの候補(14,008)を生成する。真の対偽陽性の改善された濃縮は,より良いISEスコアカットオフを必要とするか,またはドッキングを実行することによって達成されるかもしれない。それらの候補を購入し,実験的に試験し,それらの活性を検証した。さらに,CB2R構造へのドッキングを行い,ISEモデリング(「リガンドベース」)と比較して,ドッキング(「構造ベース」)のより低い統計的性能を見出した。したがって,ISEモデリングはドッキングよりも分子発見のためのより良い出発点であるかもしれない。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： アルゴリズム ,  *ターゲット ,  ドッキング ,  炎症 ,  拮抗作用 ,  ヒト ,  薬物 ,  カンナビノイド ,  併用療法 ,  ターゲティング ,  in vitro実験 ,  *PPARγ
準シソーラス用語： *リガンド ,  アゴニスト ,  アンタゴニスト , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： カンナビノイド受容体2(CB2R) ,  マルチターゲット ,  ISE ,  仮想スクリーニング ,  炎症 ,  神経保護 ,  IBD-炎症性腸疾患

分類 (1件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C)

引用文献 (113件)：

• AnD., PeigneurS., HendrickxL. A., TytgatJ. (2020). Targeting Cannabinoid Receptors: Current Status and Prospects of Natural Products. Int. J. Mol. Sci. 21 (21), 5064. doi: 10.3390/IJMS21145064
• AnighoroA., BajorathJ., RastelliG. (2014). Polypharmacology: Challenges and Opportunities in Drug Discovery. J. Med. Chem. 57, 7874-7887. doi: 10.1021/jm5006463
• BaruttaF., GrimaldiS., GambinoR., VemuriK., MakriyannisA., AnnaratoneL., et al (2017). Dual Therapy Targeting the Endocannabinoid System Prevents Experimental Diabetic Nephropathy. Nephrol. Dial. Transpl. 32, 1655-1665. doi: 10.1093/ndt/gfx010
• BátkaiS., Osei-HyiamanD., PanH., El-AssalO., RajeshM., MukhopadhyayP., et al (2007). Cannabinoid-2 Receptor Mediates protection against Hepatic Ischemia/reperfusion Injury. FASEB J. 21, 1788-1800. doi: 10.1096/fj.06-7451com
• BentoA. P., GaultonA., HerseyA., BellisL. J., ChambersJ., DaviesM., et al (2014). The ChEMBL Bioactivity Database: an Update. Nucleic Acids Res. 42, D1083-D1090. doi: 10.1093/nar/gkt1031

タイトルに関連する用語 (7件)： 標的 ,  リガンド ,  スクリーニング ,  治療 ,  CB2受容体 ,  PPAR ,  5-HT4受容体