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J-GLOBAL ID：202202240553508148   整理番号：22A0200895

110億を超える化合物のバーチャルライブラリーでのシントンを使ったリガンド発見

Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds

著者 (31件)： SADYBEKOV Arman A. (Dep. of Quantitative and Computational Biology, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  SADYBEKOV Anastasiia V. (Dep. of Quantitative and Computational Biology, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  PATEL Nilkanth (Dep. of Quantitative and Computational Biology, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  KATRITCH Vsevolod (Dep. of Quantitative and Computational Biology, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  SADYBEKOV Arman A. (Dep. of Chemistry, Bridge Inst., USC Michelson Center for Convergent Biosciences, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  SADYBEKOV Anastasiia V. (Dep. of Chemistry, Bridge Inst., USC Michelson Center for Convergent Biosciences, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  HOUSER Blake (Dep. of Chemistry, Bridge Inst., USC Michelson Center for Convergent Biosciences, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  PETASIS Nicos A. (Dep. of Chemistry, Bridge Inst., USC Michelson Center for Convergent Biosciences, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  KATRITCH Vsevolod (Dep. of Chemistry, Bridge Inst., USC Michelson Center for Convergent Biosciences, Univ. Southern California, Los Angeles, CA, USA) ,  LIU Yongfeng (Dep. of Pharmacology, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  HUANG Xi-Ping (Dep. of Pharmacology, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  PICKETT Julie (Dep. of Pharmacology, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  JAIN Manish K. (Dep. of Pharmacology, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  ROTH Bryan L. (Dep. of Pharmacology, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  ROTH Bryan L. (Div. of Chemical Biology and Medicinal Chemistry, Eshelman School of Pharmacy, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  ILIOPOULOS-TSOUTSOUVAS Christos (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  TRAN Ngan K. (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  TONG Fei (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  ZVONOK Nikolai (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  NIKAS Spyros P. (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  MAKRIYANNIS Alexandros (Center for Drug Discovery, Dep. of Pharmaceutical Sci., Northeastern Univ., Boston, MA, USA) ,  LIU Yongfeng (Psychoactive Drug Screening Program, National Inst. of Mental Health, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  HUANG Xi-Ping (Psychoactive Drug Screening Program, National Inst. of Mental Health, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  PICKETT Julie (Psychoactive Drug Screening Program, National Inst. of Mental Health, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  ROTH Bryan L. (Psychoactive Drug Screening Program, National Inst. of Mental Health, School of Medicine, Univ. North Carolina, Chapel Hill, NC, USA) ,  SAVYCH Olena (Enamine Ltd, Kyiv, UKR) ,  RADCHENKO Dmytro S. (Enamine Ltd, Kyiv, UKR) ,  RADCHENKO Dmytro S. (Taras Shevchenko National Univ. Kyiv, Kyiv, UKR) ,  MOROZ Yurii S. (Taras Shevchenko National Univ. Kyiv, Kyiv, UKR) ,  MOROZ Yurii S. (Chemspace LLC, Kyiv, UKR) ,  MAKRIYANNIS Alexandros (Dep. of Chemistry and Chemical Biology, Northeastern Univ., Boston, MA, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 601  号： 7893  ページ： 452-459  発行年： 2022年01月20日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 標的の高分解能構造と膨大な数のバーチャル化合物ライブラリーが利用できるようになったことで,バーチャルリガンドの構造に基づくスクリーニングは,創薬早期段階の重要な枠組みとなりつつある。しかし,REAL(合成用に容易に使える)コンビナトリアルライブラリーのような,バーチャルライブラリーの急激な増加に後れを取らずについて行くには,化合物をスクリーニングするための新しい方法が必要である。今回我々は,110億を超える数の化合物からなるREAL Spaceライブラリーの,構造に基づく階層的スクリーニングを行うために,モジュラー型シントン(合成等価体)を用いる方法(V-SYNTHES)を開発した。V-SYNTHESではまず,そこから進めていくのに適したシードとして足場とシントンの最良の組み合わせを見つけ出し,次いでこれらのシードを繰り返し修正していって,ドッキングスコアが最も高い完全な分子を選び出す。このような階層的なコンビナトリアル型の方法を採ることで,ギガスケールの化合物空間においてライブラリー中の化合物のごく一部(0.1%未満)との結合をやらせてみるだけで,ドッキングスコアが最も高い化合物を迅速に検出できる。V-SYNTHESで予測された新規なカンナビノイドアンタゴニストを化学合成して実験で検証したところ,マイクロモル以下の濃度で結合するリガンド14種を含めて,ヒット率は33%であり,エナミン社のREAL diversityサブセットの標準的なバーチャルスクリーニング(今回の方法の約100倍の計算資源が必要となる)よりもヒット率が大幅に改善された。最良のヒット化合物群から選んだ類似体の合成では,効力と親和性がさらに改善され[最良の阻害定数(K_i)=0.9nM],またCB₂/CB₁選択性も大きく改善した(50~200倍)。V-SYNTHESをキナーゼ標的であるROCK1でも検証したところ,リード化合物の発見における有用性がさらに裏付けられた。この方法は,コンビナトリアルライブラリーの急拡大に合わせて容易に拡張可能であり,どのようなドッキングアルゴリズムにも適用できる可能性を持つ。Copyright Nature Japan KK 2022

シソーラス用語： アルゴリズム ,  ドッキング ,  化学合成 ,  親和性 ,  カンナビノイド ,  スクリーニング ,  *シントン
準シソーラス用語： 化合物ライブラリー ,  阻害定数 ,  リード化合物 ,  創薬 ,  ヒット率 ,  アンタゴニスト ,  バーチャルスクリーニング ,  キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (4件)： ウイルス感染の生理と病原性  (EG04042Y) ,  抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O) ,  遺伝子発現  (EC02040Q) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (5件)： バーチャル ,  ライブラリー ,  シントン ,  リガンド ,  発見