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J-GLOBAL ID：202202241224267191   整理番号：22A1160322

共有結合EGFRリガンドの最適化によるEGFR変異体を標的とする強力なPROTACの発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of Potent PROTACs Targeting EGFR Mutants through the Optimization of Covalent EGFR Ligands

著者 (10件)： Zhao Hong-Yi (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Wang Hai-Peng (Department of Medical Oncology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Shaanxi, P. R. China) ,  Mao Yu-Ze (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Zhang Hao (State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology of Chinese Traditional Medicine, Lunan Pharmaceutical Group Co., LTD., Shandong, P. R. China) ,  Xin Minhang (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Xi Xiao-Xiao (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Lei Hao (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Mao Shuai (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China) ,  Li Dong-Hui (Department of Medical Oncology, Shaanxi Provincial People’s Hospital, Shaanxi, P. R. China) ,  Zhang San-Qi (Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi, P. R. China)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 65  号： 6  ページ： 4709-4726  発行年： 2022年 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 上皮成長因子受容体(EGFR)変異に起因する薬剤耐性は,非小細胞肺癌(NSCLC)の治療に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)の臨床使用を大きく制限している。ここでは,薬剤耐性の難治性問題を克服するため,EGFR変異体を標的化する蛋白質分解標的化キメラ(PROTAC)を,共有結合EGFRリガンドを最適化することにより開発した。共有結合または可逆的共有結合ピリミジンまたはプリン含有PROTACsを設計し,合成し,評価した。結果として,新規プリン含有EGFRリガンドを有する共有結合PROTAC CP17は,EGFRL858R/T790MおよびEGFRdel19に対する非常に強力な分解菌として発見され,報告された全てのEGFR標的化PROTACの中で最も低いDC_50値に達した。さらに,CP17はH1975およびHCC827細胞株に対して高い選択性で優れた細胞活性を示した。機構研究は,リソソームが分解過程に関与することを示した。重要なことに,共有結合戦略は,EGFRL858R/T790Mを標的化するPROTACsの設計に対する効果的なアプローチであり,強力なEGFR標的化PROTACの更なる開発に対する実際的な基礎を築く。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *最適化 ,  *突然変異体 ,  薬物耐性 ,  選択性 ,  キメラ ,  リソソーム ,  タンパク質分解 ,  *共有結合 ,  ターゲティング ,  非小細胞肺癌 ,  *EGF受容体
準シソーラス用語： 細胞株 ,  細胞活性 ,  EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 ,  分解菌 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物学一般  (GV01010J)

タイトルに関連する用語 (8件)： 共有結合 ,  EGFR ,  リガンド ,  最適化 ,  変異体 ,  標的 ,  PROTAC ,  発見