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J-GLOBAL ID：202202242488892293   整理番号：22A0475768

TTC39Bは性特異的様式で肝臓脂肪生成を促進する網膜芽細胞腫蛋白質を不安定化する【JST・京大機械翻訳】

TTC39B destabilizes retinoblastoma protein promoting hepatic lipogenesis in a sex-specific fashion

著者 (9件)： Hsieh Joanne (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  Molusky Matthew M. (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  McCabe Kristin M. (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  Fotakis Panagiotis (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  Xiao Tong (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  Tascau Liana (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  Zeana-Schliep Lars (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA) ,  DaSilva-Jardine Paul (Vascumab LLC, Branford, CT, 06405, USA) ,  Tall Alan R. (Division of Molecular Medicine, Department of Medicine, Columbia University, New York, NY, 10032, USA)
資料名： Journal of Hepatology  (Journal of Hepatology)
巻： 76  号： 2  ページ： 383-393  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0278C  ISSN： 0168-8278  CODEN： JOHEEC  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)に対する男性と女性の異なる感受性の根底にある分子機構は,あまり理解されていない。TTC39B遺伝子座は足場蛋白質をコードし,婦人科疾患と会合し,その欠失は食餌誘発性脂肪性肝炎からマウスを防御する。この研究は,TTC39B(T39)をリポ遺伝子の発現に連結し,性特異的な効果を探索する分子機構を明らかにすることを目的にした。HEK293A細胞における共発現は,蛋白質-蛋白質相互作用アルゴリズムによって予測された新規T39/pRb相互作用を検証した。T39は,食餌性NAFLDのマウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)およびpRbまたはその下流エフェクターE2F1の遺伝的欠損,ならびに初代ヒト肝細胞を用いてノックダウンされた。T39はそのC末端TPRドメインを介してpRbと相互作用し,そのプロテアソーム分解を促進する。雌マウスでは,T39欠損は,pRb-およびE2F1依存的に,脂質生成遺伝子,特にPnpla3のmRNAを低下させる。対照的に,雄マウスでは,T39欠損は,pRb/E2F1に依存しない脂質生成遺伝子発現の非常に小さな減少をもたらした。T39はまた,N末端FFATモチーフを介してVAPBと相互作用し,SCAPとVAPBの相互作用を安定化させる。卵巣摘出は,肝臓pRb/E2F1/Pnpla3軸に対するT39ノックダウンの効果を消失させた。両性において,T39ノックダウンはpRbとは無関係にSCAPを減少させた。初代ヒト肝細胞において,T39ノックダウンは,女性におけるPNPLA3および他の脂肪生成遺伝子の発現を減少させたが,男性では減少しなかった。雌におけるpRb/E2F1を介したT39の影響および両性におけるVAPB/SCAPの影響により,肝脂肪生成遺伝子の調節における保存された性的二形性を明らかにした。T39阻害は,PNPLA3をダウンレギュレートし,女性におけるNAFLDを治療するための新しい戦略である。雌において,蛋白質TTC39Bは肝臓において腫瘍抑制因子を低下させ,新しい脂肪の合成を促進し,非アルコール性脂肪肝疾患の主要な遺伝的危険因子の発現を促進する。TTC39Bは,特に女性において非アルコール性脂肪肝疾患の潜在的治療標的である。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： アルゴリズム ,  相互作用 ,  mRNA ,  遺伝 ,  遺伝子 ,  *タンパク質 ,  *リポゲネシス ,  遺伝子発現 ,  卵巣切除
準シソーラス用語： C末端 ,  蛋白質間相互作用 ,  分子機構 ,  共発現 ,  非アルコール性脂肪性肝疾患 ,  治療標的 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： TTC39B ,  脂肪生成 ,  網膜芽細胞腫蛋白質 ,  非アルコール性脂肪性肝疾患 ,  ステロール調節要素結合蛋白質1 ,  PNPLA3 ,  SCAP ,  E2F1 ,  性の特徴

分類 (2件)： 代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J) ,  消化器の基礎医学  (GH01020E)

タイトルに関連する用語 (6件)： 性 ,  様式 ,  肝臓 ,  脂肪生成 ,  促進 ,  網膜芽細胞腫蛋白質