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J-GLOBAL ID：202202243251942747   整理番号：22A0410381

C9orf72 ALS/FTDジペプチド反復蛋白質レベルはPKAを阻害する小分子により減少し,蛋白質分解を増強する【JST・京大機械翻訳】

C9orf72 ALS/FTD dipeptide repeat protein levels are reduced by small molecules that inhibit PKA or enhance protein degradation

著者 (25件)： Licata Nausicaa V (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Cristofani Riccardo (Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Salomonsson Sally (Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Salomonsson Sally (UK Dementia Research Institute at UCL, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Wilson Katherine M (Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Wilson Katherine M (UK Dementia Research Institute at UCL, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Kempthorne Liam (Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Kempthorne Liam (UK Dementia Research Institute at UCL, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Vaizoglu Deniz (Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Vaizoglu Deniz (UK Dementia Research Institute at UCL, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  D’Agostino Vito G (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Pollini Daniele (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Loffredo Rosa (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Pancher Michael (HTS Core Facility, Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Adami Valentina (HTS Core Facility, Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Bellosta Paola (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Bellosta Paola (Department of Medicine, NYU at Grossman School of Medicine, NY, USA) ,  Ratti Antonia (Department of Neurology, Stroke Unit and Laboratory of Neuroscience, Istituto Auxologico Italiano, IRCCS, Milan, Italy) ,  Ratti Antonia (Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Viero Gabriella (Institute of Biophysics, CNR Unit at Trento, Trento, Italy) ,  Quattrone Alessandro (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy) ,  Isaacs Adrian M (Department of Neurodegenerative Disease, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Isaacs Adrian M (UK Dementia Research Institute at UCL, UCL Queen Square Institute of Neurology, London, UK) ,  Poletti Angelo (Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Universita degli Studi di Milano, Milan, Italy) ,  Provenzani Alessandro (Department of Cellular, Computational and Integrative Biology, University of Trento, Trento, Italy)
資料名： EMBO Journal  (EMBO Journal)
巻： 41  号： 1  ページ： e105026  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0911B  ISSN： 0261-4189  CODEN： EMJODG  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトC9orf72遺伝子内のイントロンGGGGCC(G4C2)ヘキサヌクレオチド反復拡大は,筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭性痴呆(FTD)(C9ALS/FTD)の家族性型の最も共通した原因である。反復含有C9orf72 RNAの反復関連非AUG(RAN)翻訳は,神経毒性ジペプチド反復蛋白質(DPRs)の産生をもたらす。ここでは,DPRレベルの陽性および陰性モジュレータの同定のためのハイスループット薬剤スクリーニングを開発した。HSP90阻害剤ゲルダナマイシンおよびアルドステロンアンタゴニストスピロノラクトンは,プロテアソームおよびオートファジー経路を介し,それぞれ蛋白質分解を促進することによりDPRレベルを低下することを見出した。驚くべきことに,蛋白質キナーゼA(PKA)活性を高めるcAMP上昇化合物はDPRレベルを増加させた。薬理学的および遺伝学的アプローチによるPKA活性の阻害は,細胞におけるDPRレベルを低下させ,C9ALS/FTDのショウジョウバエモデルにおける病理学的表現型を救済した。さらに,PKA触媒サブユニットのノックダウンはDPRの翻訳効率の低下と相関したが,PKA阻害剤H89はC9ALS/FTD患者由来iPSC運動ニューロンにおける内因性DPRレベルを低下させた。まとめると,著者らの結果は,C9ALS/FTDにおけるDPRレベルを調節する新規で薬物可能な経路を示唆する。Copyright 2022 Wiley Publishing Japan K.K. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： RNA【核酸】 ,  *タンパク質 ,  ヒト ,  表現型 ,  サブユニット ,  ショウジョウバエ ,  *タンパク質分解 ,  *ジペプチド ,  *小分子 ,  イントロン ,  プロテアソーム ,  認知症 ,  オートファジー ,  キノン ,  脂環式化合物 ,  大環状化合物 ,  ラクタム ,  ジエン ,  カルバミド酸エステル ,  エノールエーテル ,  ジオール ,  アデニンヌクレオチド ,  リボヌクレオチド ,  環状ヌクレオチド

著者キーワード (5件)： C9ALS/FTD ,  C9orf72 ,  DPR ,  PKA ,  蛋白質クリアランス

分類 (1件)： 細胞生理一般  (EF02010S)

物質索引 (2件)： ゲルダナマイシン ,  cAMP

タイトルに関連する用語 (9件)： ALS ,  ジペプチド ,  反復 ,  蛋白質レベル ,  PKA ,  阻害 ,  小分子 ,  蛋白質分解 ,  増強