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J-GLOBAL ID：202202244119117389   整理番号：22A1176128

GABA_ARβ_3サブユニットのリン酸化防止は神経活性ステロイドの行動作用を妥協する【JST・京大機械翻訳】

Preventing Phosphorylation of the GABA_AR β3 Subunit Compromises the Behavioral Effects of Neuroactive Steroids

著者 (5件)： Vien Thuy N. (Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States) ,  Ackley Michael A. (Research and Non-clinical Development, Sage Therapeutics, Inc., Cambridge, MA, United States) ,  Doherty James J. (Research and Non-clinical Development, Sage Therapeutics, Inc., Cambridge, MA, United States) ,  Moss Stephen J. (Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States) ,  Davies Paul A. (Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States)
資料名： Frontiers in Molecular Neuroscience (Web)  (Frontiers in Molecular Neuroscience (Web))
巻： 15  ページ： 817996  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7082A  ISSN： 1662-5099  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 神経活性ステロイド(NAS)は,GABA_AR陽性アロステリックモジュレーター(PAM)として部分的に有効性を反映する強力な抗不安薬,抗痙攣薬,鎮静作用および催眠作用を有する。これに加え,NASは膜プロゲステロン受容体(mPR)の活性化を介し,GABA_ARsのβ3サブユニットにおける残基セリン408と409(S408/9)の燐酸化を促進し,細胞膜における蓄積を増加し,強直阻害の持続した増加を生じる,細胞膜のβ3サブユニットにおける残基セリン408と409(S408/9)の燐酸化を増強させ,GABA_ARsのβ3サブユニットにおける残基セリン408と409(S408/9)の燐酸化を増強させることを示した。”NAS”は,GABA_ARsのβ3サブユニットにおける残基セリン408と409(S408/9)の燐酸化を促進する。GABA_ARsのNAS誘導リン酸化の意義を探索するため,β3サブユニットのS408/9をアラニンに変異させたマウスを用い,GABA_AR機能に対するNASのメタボトロピック作用を妨げる変異を,GABA_AR機能でNASのアロステリック作用を保存し,一方,GABA作動性電流のNASアロステリック増強を保存した。NASの鎮静作用はWTと同等であったが,それらの抗不安作用はS408/9Aマウスで低下した。NASによる催眠の誘導は変異マウスで維持されたが,矯正反射の消失の持続時間は有意に短縮した。最後に,ジアゼパム薬耐性発作を終了するNASの能力は,S408/9Aマウスで消失した。結論として,著者らの結果は,GABA_ARβ3サブユニットにおけるS408/9が,右反射の消失を調節する能力に加えて,NASの抗不安および抗痙攣作用に寄与することを示唆する。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 抗痙攣作用 ,  抗痙攣薬 ,  細胞膜 ,  テタニー ,  マウス ,  *リン酸化 ,  *サブユニット ,  鎮静作用 ,  発作 ,  抗不安薬 ,  催眠 ,  抗不安作用 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  アミノカルボン酸 ,  第一アミン ,  ラクタム ,  芳香族塩素化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： 残基 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 神経ステロイド ,  GABA作動性阻害 ,  薬剤耐性発作 ,  不安 ,  意識消失

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (2件)： GABA ,  ジアゼパム

引用文献 (59件)：

• Abramian A. M., Comenencia-Ortiz E., Modgil A., Vien T. N., Nakamura Y., Moore Y. E., et al (2014). Neurosteroids promote phosphorylation and membrane insertion of extrasynaptic GABAA receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 111 7132-7137. doi: 10.1073/pnas.1403285111
• Abramian A. M., Comenencia-Ortiz E., Vithlani M., Tretter E. V., Sieghart W., Davies P. A., et al (2010). Protein kinase C phosphorylation regulates membrane insertion of GABAA receptor subtypes that mediate tonic inhibition. J. Biol. Chem. 285 41795-41805. doi: 10.1074/jbc.M110.149229
• Adams J. M., Thomas P., Smart T. G. (2015). Modulation of neurosteroid potentiation by protein kinases at synaptic- and extrasynaptic-type GABAA receptors. Neuropharmacology 88 63-73. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.09.021
• Althaus A. L., McCarren H. S., Alqazzaz A., Jackson C., McDonough J. H., Smith C. D., et al (2017). The synthetic neuroactive steroid SGE-516 reduces status epilepticus and neuronal cell death in a rat model of soman intoxication. Epilepsy Behav. 68 22-30. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.12.024
• Antonoudiou P., Colmers P. L. W., Walton N. L., Weiss G. L., Smith A. C., Nguyen D. P., et al (2022). Allopregnanolone Mediates Affective Switching Through Modulation of Oscillatory States in the Basolateral Amygdala. Biol. Psychiatry 91 283-293. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.07.017

タイトルに関連する用語 (5件)： サブユニット ,  リン酸化 ,  神経活性ステロイド ,  行動 ,  妥協