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J-GLOBAL ID：202202253058832971   整理番号：22A0974204

L858R/T790M耐性変異に対するクロロフルオロアセトアミド系共有結合阻害剤の結合選択性機構の解読【JST・京大機械翻訳】

Deciphering the Mechanism of Binding Selectivity of Chlorofluoroacetamide-Based Covalent Inhibitors toward L858R/T790M Resistance Mutation

著者 (6件)： Akher Farideh Badichi (Department of Computer Science, University of Cape Town, South Africa) ,  Akher Farideh Badichi (Department of Chemistry, University of Cape Town, South Africa) ,  Akher Farideh Badichi (Department of Biochemistry & Molecular Biology, University of Dalhousie, NS, Canada) ,  Farrokhzadeh Abdolkarim (Department of Chemistry, University of Cape Town, South Africa) ,  Ravenscroft Neil (Department of Chemistry, University of Cape Town, South Africa) ,  Kuttel Michelle M. (Department of Computer Science, University of Cape Town, South Africa)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 62  号： 4  ページ： 997-1013  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 小分子による発癌性変異体表皮成長因子受容体(EGFR)の共有結合修飾は,非小細胞肺癌の治療における増強および持続的薬理学的効果を達成するための効率的な戦略である。新規弾頭としてα-クロロフルオロアセトアミド(CFA)を用いたL858R/T790M二重変異体EGFR(EGFRDM)の不可逆的阻害剤,NSP-037(18)は,臨床的に承認されたオシメルチニブ(7)と比較して,野生型(EGFRWT)に対するEGFRDMに対する阻害選択性の7倍である。ここでは,この改善された選択性を強調する機構を解明するために,また7以上の阻害剤18の選択性増強に対するCFAの影響を明らかにするために,複数の計算アプローチを採用した。EGFRDMは18への結合でEGFRWTよりも著しく大きな配座転移を受けることを見出した。EGFRDMのオルソステリック部位におけるジアミン側鎖の立体配座安定性および18のCFAモチーフは,EGFRWTおよびEGFRDMに関して18の異種結合機構および阻害性促進の鍵として同定され,7より18の高い選択性であった。18結合錯体の結合自由エネルギーは7結合錯体のそれよりも-6.38kcal/mol大きく,これらの阻害剤の選択性の違いを説明した。さらに,自由エネルギー分解分析は,鍵残基の静電寄与が18結合錯体で重要な役割を果たすことを示した。QM/MM計算は,Cys797アルキル化反応に対する最も好ましい機構がCFA系阻害剤による直接置換機構であり,最低エネルギー障壁と最も安定な生成物との反応を生成することを示した。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 自由エネルギー ,  配座転移 ,  アルキル化 ,  突然変異体 ,  側鎖 ,  薬理学 ,  *共有結合 ,  小分子 ,  野生型 ,  非小細胞肺癌 ,  EGF受容体 ,  ジアミン
準シソーラス用語： エネルギー障壁 ,  結合自由エネルギー ,  残基 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (5件)： 耐性変異 ,  共有結合 ,  阻害剤 ,  選択性 ,  解読