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J-GLOBAL ID：202202258395571790   整理番号：22A0325419

ダイヤモンド-ブラックファンAnemiaのマウスモデルを処理するための高ヘムレベルの標的化【JST・京大機械翻訳】

Targeting elevated heme levels to treat a mouse model for Diamond-Blackfan Anemia

著者 (21件)： Sjogren Sara E. (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Sjogren Sara E. (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Chen Jun (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Chen Jun (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Mattebo Alexander (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Mattebo Alexander (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Alattar Abdul G. (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Alattar Abdul G. (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Alattar Abdul G. (Department of Pediatrics, Lund University, Lund, Sweden) ,  Karlsson Helena (Department of Infection Medicine, Lund University, Lund, Sweden) ,  Karlsson Helena (Guard Therapeutics AB, Lund, Sweden) ,  Siva Kavitha (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Siva Kavitha (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Soneji Shamit (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden) ,  Soneji Shamit (Division of Molecular Hematology, Lund University, Lund, Sweden) ,  Tedgard Ulf (Department of Pediatric Hematology and Oncology, Skane University Hospital, Lund, Sweden) ,  Chen Jane-Jane (Institute for Biomedical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, US) ,  Gram Magnus (Department of Infection Medicine, Lund University, Lund, Sweden) ,  Gram Magnus (Guard Therapeutics AB, Lund, Sweden) ,  Flygare Johan (Department of molecular medicine and gene therapy, Lund University, Lund, Sweden) ,  Flygare Johan (Stem cell center, Lund University, Lund, Sweden)
資料名： Experimental Hematology  (Experimental Hematology)
巻： 105  ページ： 50-61  発行年： 2022年 
JST資料番号： T0591A  ISSN： 0301-472X  CODEN： EXHMA  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ダイヤモンド-Blackfan貧血(DBA)はまれな遺伝的障害であり,他の正常細胞骨髄では赤血球前駆体が不足している。ほとんどではないが,患者はRPS19のようなリボソーム蛋白質に変異を有し,mRNA翻訳とリボソームストレスの障害が赤血球前駆体の枯渇を引き起こす病原性機構であることを示唆する。DBAにおける疾患機構への更なる洞察を得るために,DBA病態生理に影響すると仮定された750の遺伝子に対するカスタム短ヘアピンRNA(shRNA)に基づくスクリーニングを行った。ヒットは,mRNA翻訳の負の調節因子である赤血球特異的ヘム調節eIF2αキナーゼ(HRI)に対する2つのshRNAsであった。この研究は,shRNAが仲介するHRIサイレンシングまたは1つのHRI対立遺伝子の消失がRps19欠損赤血球前駆体の拡大を改善し,Rps19欠損動物における貧血表現型を改善することを示す。Rps19欠損赤芽球は,HRIヘテロ接合性により正常化される非結合細胞内ヘムの高レベルを有することを見出した。さらに,ヘムスカベンジャーα-1-ミクログロブリン(A1M)による細胞処理によるヘムレベルの上昇の標的化は,Rps19欠損赤血球前駆体の増殖を増加させ,疾患特異的様式でヘムレベルを低下させた。また,A1M処理ではなく,HRIヘテロ接合性は,Rps19欠損細胞において観察されたp53活性の上昇も減少させ,p53活性化がリボソームストレスおよび異常なmRNA翻訳により生じ,Rps19欠損におけるヘム過負荷ではないことを示した。まとめると,これらの知見は,高いヘムレベルの標的化がDBAの有望な新しい治療戦略であることを示唆する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *ダイヤモンド ,  赤血球 ,  遺伝病 ,  細胞 ,  表現型 ,  貧血 ,  *ヘム ,  病態生理 ,  リボソーム ,  翻訳【遺伝】 ,  対立遺伝子 ,  *ターゲティング ,  リボソームタンパク質 ,  p53タンパク質 ,  遺伝子サイレンシング

分類 (2件)： 血液の疾患  (GK03000F) ,  血液の基礎医学  (GK01020N)

タイトルに関連する用語 (6件)： ダイヤモンド ,  ブラック ,  ファン ,  マウスモデル ,  ヘム ,  標的化