新規ノックインマウスモデルにおけるガスデルミンBプロ腫瘍機能はin vivo生物学的文脈に依存する【JST・京大機械翻訳】

Sarrio David; Sarrio David; Rojo-Sebastian Alejandro; Teijo Ana; Perez-Lopez Maria; Perez-Lopez Maria; Diaz-Martin Eva; Martinez Lidia; Martinez Lidia; Morales Saleta; Morales Saleta; Garcia-Sanz Pablo; Palacios Jose; Palacios Jose; Moreno-Bueno Gema; Moreno-Bueno Gema; Moreno-Bueno Gema

文献

J-GLOBAL ID：202202260583188854 整理番号：22A1027807

新規ノックインマウスモデルにおけるガスデルミンBプロ腫瘍機能はin vivo生物学的文脈に依存する【JST・京大機械翻訳】

Gasdermin-B Pro-Tumor Function in Novel Knock-in Mouse Models Depends on the in vivo Biological Context

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資料名：
巻： 10 ページ： 813929 発行年： 2022年
JST資料番号： U7062A ISSN： 2296-634X 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：スイス (CHE) 言語：英語 (EN)

ガス皮(GSDM)遺伝子は炎症性疾患と癌において複雑な役割を果たす。ガデミン-B(GSDMB)は,ヒト癌,特にHER2増幅乳癌で頻繁にアップレギュレートされ,多様なプロ腫瘍機能(浸潤,転移,治療抵抗性)を促進する。特に,GSDMB最短翻訳変異体(イソ型2;GSDMB2)は乳癌細胞において攻撃的行動を増加させる。逆説的に,GSDMBは特異的生物学的状況において腫瘍抑制(細胞死誘導)効果も有する。しかし,GSDMBが固有の発癌性を持つかどうか,またはin vivoでの腫瘍抑制機能は,マウスがGSDMBオーソログを欠いているので,前臨床マウスモデルではまだ実証されていない。したがって,in vivoでGSDMB癌機能を解読するために,著者らは最初にヒトGSDMB2を発現する新規ノックインマウスモデル(R26-GB2)を作成した。75匹の動物からの多重組織の包括的な組織病理学的分析は,核-細胞質GSDMB2発現が,野生型動物と比較して,自然新生物(ほとんど肺癌)の全体的な頻度または組織学に明らかに影響しないが,胃腫瘍の発生減少と関連することを示した。次に,乳癌におけるGSDMB2の役割を特異的に評価するために,著者らは,乳房腫瘍におけるHER2/NEU癌遺伝子(R26-GB2/MMTV-NEUマウス)またはポリオーマ中T抗原(R26-GB2/MMTV-PyMT)のどちらかでGSDMB2を共発現する2つの付加的二重トランスジェニックマウスモデルを作成した。HER2+ヒト乳癌におけるGSDMBの腫瘍効果と一致して,R26-GB2/MMTV-NEU GSDMB2陽性マウスは,野生型動物より二重乳癌発生率を有する。対照的に,高速増殖および高度転移性乳房腫瘍のR26-GB2/MMTV-PyMTモデルにおいて,GSDMB2発現は癌発生および転移能に有意な影響を及ぼさなかった。結論として,著者らのデータは,GSDMB2のin vivo腫瘍効果が,特異的生物学的状況(HER2癌遺伝子と一致する)でのみ証明され,一方,GSDMB2単独では遺伝的に改変されたマウスにおいて全体的な内因性発癌能を持たないことを証明した。著者らの新規モデルは,腫瘍形成におけるGSDMB機能を支配する正確な刺激と分子機構の同定に有用で,付加的組織特異的および文脈依存癌モデルの将来の開発のための基礎となり得る。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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著者キーワード (5件)： , , , ,

遺伝子発現 , 細胞生理一般 , 循環系の基礎医学 , 代謝異常・栄養性疾患一般

引用文献 (54件)：

BrozP., PelegrínP., ShaoF. (2020). The Gasdermins, a Protein Family Executing Cell Death and Inflammation. Nat. Rev. Immunol. 20, 143-157. doi: 10.1038/s41577-019-0228-2
CanesinG., CuevasE. P., SantosV., López-MenéndezC., Moreno-BuenoG., HuangY., et al (2015). Lysyl Oxidase-like 2 (LOXL2) and E47 EMT Factor: Novel Partners in E-Cadherin Repression and Early Metastasis Colonization. Oncogene 34, 951-964. doi: 10.1038/onc.2014.23
Carl-McGrathS., Schneider-StockR., EbertM., RöckenC. (2008). Differential Expression and Localisation of Gasdermin-like (GSDML), a Novel Member of the Cancer-Associated GSDMDC Protein Family, in Neoplastic and Non-neoplastic Gastric, Hepatic, and colon Tissues. Pathology 40, 13-24. doi: 10.1080/00313020701716250
ChaoK. L., KulakovaL., HerzbergO. (2017). Gene Polymorphism Linked to Increased Asthma and IBD Risk Alters Gasdermin-B Structure, a Sulfatide and Phosphoinositide Binding Protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, E1128-E1137. doi: 10.1073/pnas.1616783114
ChenQ., ShiP., WangY., ZouD., WuX., WangD., et al (2019). GSDMB Promotes Non-canonical Pyroptosis by Enhancing Caspase-4 Activity. J. Mol. Cel Biol. 11, 496-508. doi: 10.1093/jmcb/mjy056

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