β-ヘマチン結晶化を標的とする高配位縮合複素環の抗マラリア活性【JST・京大機械翻訳】

Acosta Maria E.; Gotopo Lourdes; Gamboa Neira; Rodrigues Juan R.; Henriques Genesis C.; Cabrera Gustavo; Romero Angel H.

文献

J-GLOBAL ID：202202260952210174 整理番号：22A0976150

β-ヘマチン結晶化を標的とする高配位縮合複素環の抗マラリア活性【JST・京大機械翻訳】

Antimalarial Activity of Highly Coordinative Fused Heterocycles Targeting β-Hematin Crystallization

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資料名：
巻： 7 号： 9 ページ： 7499-7514 発行年： 2022年
JST資料番号： W5044A ISSN： 2470-1343 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

β-ヘマチン形成は,遊離ヘムを解毒するPlasmodium sp.により採用されたユニークなプロセスであり,新しい効果的な抗マラリア剤を設計するための検証された標的を示す。β-ヘマチン阻害剤の大部分は4-アミノキノリンに基づくが,寄生虫はこの種の化学系に対して多様な防御機構を開発した。したがって,β-ヘマチン形成経路を標的とする他の分子化学実体の同定は,4-アミノキノリンに関連する耐性機構を回避するのに非常に必要である。ここでは,高配位特性がβ-ヘマチン結晶化を標的とする抗マラリア剤の合理的設計に有用なツールであることを示した。認識された抗トリパノソーマイド活性と配位能を有する5つの化合物ファミリーから成る小ライブラリーから,四座1,4-二置換フタラジニル-アリール/ヘテロアリールヒドラジニル誘導体のグループを,潜在的抗マラリア薬として同定した。それらは寄生虫血症の有意な減少を伴う感染マウスに対して顕著な治療応答を示し,β-ヘマチン結晶化に対する良好な阻害活性(IC_50=5~7μM)と良く相関した。それらのin vitro阻害およびin vivo応答は,クロロキン参照に対して見出されたそれらに匹敵した。活性化合物は,腹膜マクロファージに対する中程度のin vitro毒性,低い溶血応答および良好なin silico ADMEプロファイルを示し,化合物2fを更なる実験のための有望な抗マラリア剤として同定する。他の低配位縮合複素環はβ-ヘマチン結晶化に対して中程度の阻害応答を示し,in vivoモデルに対して中程度の有効性を示した。配位子と鉄-(III)の錯化能を実験的および理論的に決定し,一般に,配位子の錯化能力とβ-ヘマチン結晶化に対する阻害活性との間に良い相関を見出した。これらの知見は,従来のβ-ヘマチン阻害剤の代替法として,配位特性に基づく抗マラリアβ-ヘマチン阻害剤の合理的設計に向けた新しい展望を開く。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究

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