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J-GLOBAL ID：202202261439634231   整理番号：22A1179502

インテグリンαVβ3を標的とする非ペプチド低分子薬物複合体の合成と評価【JST・京大機械翻訳】

Synthesis and Evaluation of a Non-Peptide Small-Molecule Drug Conjugate Targeting Integrin α_Vβ₃

著者 (2件)： Paulus Jannik (Organic and Bioorganic Chemistry, Department of Chemistry, Bielefeld University, Bielefeld, Germany) ,  Sewald Norbert (Organic and Bioorganic Chemistry, Department of Chemistry, Bielefeld University, Bielefeld, Germany)
資料名： Frontiers in Chemistry (Web)  (Frontiers in Chemistry (Web))
巻： 10  ページ： 869639  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7065A  ISSN： 2296-2646  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 低分子薬物共役体(SMDC)を含むインテグリンα_Vβ_3標的化線形RGD模倣体を,抗有糸分裂剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE),酵素的に切断可能なVal-Ala-PABCリンカーを,線形結合可能なRGD模倣体と結合することにより合成した。結合可能なRGD模倣体に対する構造提案を,チロシン足場に基づく以前に合成した小分子RGD模倣アレイのDADマッピング分析で示した。したがって,水素分解開裂可能なCbz基の存在下でピリミジン類の部分水素化のための新規方法と同様に多様化戦略を開発した。小分子RGD模倣体をELISA様アッセイで評価し,構造関係をDADマッピングにより分析し,特別な構造モチーフに依存して可視化した構造変化により誘導された活性差を明らかにした。これは,抗有糸分裂薬MMAEを含むSMDCの生成のためのリード構造を提供した。線形RGD模倣体を含む得られたSMDCを,ホーミングデバイスとしてcRGDfKまたはcRADfKを含む参照SMDCと比較して,細胞接着およびin vitro細胞生存率アッセイで試験した。線状RGD SMDCとcRGDfK SMDCは低μM範囲のIC_50値でα_Vβ_3陽性WM115細胞のin vitroへの接着を阻害したが,α_Vβ_3陰性M21-L細胞株では効果は観察されなかった。陰性対照として用いたcRADfK SMDCは,cRGDfK SMDCよりも細胞接着アッセイにおいて約30倍活性であった。逆に,線形RGD SMDCとcRGDfK SMDCの両方は,nM範囲のIC_50値を有するα_Vβ_3陽性WM115細胞株に対してMMAEより約55倍低い細胞毒性であり,一方cRADfK SMDCはMMAEより150倍低い細胞毒性であった。したがって,インテグリン結合は,2.8のターゲティング指数を与える抗増殖活性にも影響した。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *ターゲット ,  酵素 ,  *ペプチド ,  共役 ,  可視化 ,  *複合体 ,  培養細胞 ,  細胞接着 ,  細胞毒性 ,  ターゲティング ,  in vitro実験 ,  *インテグリン ,  アミノ酸 ,  フェノール類 ,  第一アミン
準シソーラス用語： 細胞株 ,  リンカ ,  抗増殖活性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (7件)： インテグリン ,  RGD模倣体 ,  線形共役体 ,  SAR研究 ,  SMDC ,  DADマッピング ,  αVβ_3

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  ペプチド  (CF10080G)

物質索引 (1件)： チロシン

引用文献 (75件)：

• AkaiwaM., Dugal-TessierJ., MendelsohnB. A. (2020). Antibody-Drug Conjugate Payloads; Study of Auristatin Derivatives. Chem. Pharm. Bull. 68, 201-211. doi: 10.1248/cpb.c19-00853
• AlsibaiW., HahnenkampA., EisenblätterM., RiemannB., SchäfersM., BremerC., et al (2014). Fluorescent Non-peptidic RGD Mimetics with High Selectivity for αVβ3 vs αIIbβ3 Integrin Receptor: Novel Probes for In Vivo Optical Imaging. J. Med. Chem. 57, 9971-9982. doi: 10.1021/jm501197c
• AnamiY., YamazakiC. M., XiongW., GuiX., ZhangN., AnZ., et al (2018). Glutamic Acid-Valine-Citrulline Linkers Ensure Stability And Efficacy Of Antibody-Drug Conjugates In Mice. Nat. Commun. 9, 2512. doi: 10.1038/s41467-018-04982-3
• AnselmiM., BorbélyA., FiguerasE., MichalekC., KemkerI., GentilucciL., et al (2020). Linker Hydrophilicity Modulates the Anticancer Activity of RGD-Cryptophycin Conjugates. Chem. Eur. J. 27, 1015-1022. doi: 10.1002/chem.202003471
• AumailleyM., GurrathM., MüllerG., CalveteJ., TimplR., KesslerH. (1991). Arg-Gly-Asp Constrained within Cyclic Pentapoptides Strong and Selective Inhibitors of Cell Adhesion to Vitronectin and Laminin Fragment P1. FEBS Lett. 291, 50-54. doi: 10.1016/0014-5793(91)81101-D

タイトルに関連する用語 (7件)： インテグリンαVβ3 ,  標的 ,  ペプチド ,  低分子 ,  薬物 ,  複合体 ,  評価