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J-GLOBAL ID：202202265959091518   整理番号：22A0586098

新しい抗体フォーマットの合理的デザインを知らせる抗体インタフェイスの比較【JST・京大機械翻訳】

Comparing Antibody Interfaces to Inform Rational Design of New Antibody Formats

著者 (12件)： Fernandez-Quintero Monica L. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Quoika Patrick K. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Wedl Florian S. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Seidler Clarissa A. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Kroell Katharina B. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Loeffler Johannes R. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Pomarici Nancy D. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Hoerschinger Valentin J. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria) ,  Bujotzek Alexander (Roche Pharma Research and Early Development, Large Molecule Research, Roche Innovation Center Munich, Penzberg, Germany) ,  Georges Guy (Roche Pharma Research and Early Development, Large Molecule Research, Roche Innovation Center Munich, Penzberg, Germany) ,  Kettenberger Hubert (Roche Pharma Research and Early Development, Large Molecule Research, Roche Innovation Center Munich, Penzberg, Germany) ,  Liedl Klaus R. (Department of General, Inorganic and Theoretical Chemistry, Center for Molecular Biosciences Innsbruck (CMBI), University of Innsbruck, Innsbruck, Austria)
資料名： Frontiers in Molecular Biosciences (Web)  (Frontiers in Molecular Biosciences (Web))
巻： 9  ページ： 812750  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7081A  ISSN： 2296-889X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 現在のバイオ治療市場が抗体によって支配されているので,二特異性抗体や他の新フォーマットのような異なる抗体フォーマットの設計は,抗体療法の進歩における重要要素である。新しいフォーマットを設計するとき,ペアリング選好の標的変調は鍵である。いくつかの既存のアプローチが成功しているが,設計可能性のレパートリーを拡大することが望ましい。Cognate免疫グロブリンG抗体は,2つの同一重鎖のフラグメント結晶化領域のホモ二量体化に依存する。第三定数ドメイン(C_H3-C_H3)の二量体界面を各ドメインで異なる変異で修飾することにより,遺伝子操作Fcフラグメントはホモ二量体よりもヘテロ二量体を形成する。最初の一定ドメイン(C_H1-C_L)はC_H3-C_H3二量体と非常に類似した折畳みとドメイン間配向を共有した。したがって,C_H3-C_H3界面に対する多数の十分に確立された設計努力もC_H1-C_L二量体に適用し,Fabsにおける誤対の数を減少させた。C_H3-C_H3とC_H1-C_Lドメインの高い構造的類似性を考えると,相違と重複相互作用プロファイルを比較する付加的な機会を同定することを望んだ。著者らのビジョンは,これら2つの界面タイプ間の知識を架橋することから,異なる設計ツールの交換可能な使用を可能にするツールキットを容易にすることである。出発点として,古典的分子動力学シミュレーションを用いて,C_H3-C_H3とC_H1-C_L界面の差異を同定し,既に可能な設計変化に新しい光を発するこれらの界面の予想外の特徴を見出した。同様のC_H3-C_H3とC_H1-C_L二量体間の明確な違いの同定とは別に,C_H3-C_H3界面での点-変異が,それぞれの動力学と界面相互作用パターンに及ぼす影響について構造的に特性化した。したがって,本研究は抗体界面の構造的および機構的理解を提供するので,抗体工学の分野で幅広い意味があり,それによって二特異性抗体の設計のための重要な側面を提示する。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 界面 ,  結晶化 ,  相互作用 ,  *抗体 ,  免疫グロブリンG ,  折畳み ,  二量体 ,  免疫グロブリンフラグメント ,  遺伝子操作 ,  重鎖
準シソーラス用語： ヘテロ二量体 ,  ホモ二量体 ,  ドメイン構造 ,  分子動力学シミュレーション ,  ツールキット ,  Fcフラグメント , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 抗体 ,  構造 ,  界面特性化 ,  界面動力学 ,  抗体設計 ,  二重特異性抗体フォーマット

分類 (3件)： 抗原・抗体・補体一般  (ED04010A) ,  遺伝子操作  (EC02050B) ,  抗原・抗体・補体の生産と応用  (ED04030W)

引用文献 (62件)：

• AdachiM., KuriharaY., NojimaH., Takeda-ShitakaM., KamiyaK., UmeyamaH. (2003). Interaction between the Antigen and Antibody Is Controlled by the Constant Domains: normal Mode Dynamics of the HEL-HyHEL-10 Complex. Protein Sci. 12, 2125-2131. doi: 10.1110/ps.03100803
• AddisP. W., HallC. J., BrutonS., VeverkaV., WilkinsonI. C., MuskettF. W., et al (2014). Conformational Heterogeneity in Antibody-Protein Antigen Recognition: Implications for High Affinity Protein Complex Formation. J. Biol. Chem. 289, 7200-7210. doi: 10.1074/jbc.m113.492215
• AdelmanS. A., DollJ. D. (1976). Generalized Langevin Equation Approach for Atom/solid-Surface Scattering: General Formulation for Classical Scattering off Harmonic Solids. J. Chem. Phys. 64, 2375-2388. doi: 10.1063/1.432526
• BeckmannR., JensenK., FennS., SpeckJ., KrauseK., MeierA., et al (2021). DutaFabs Are Engineered Therapeutic Fab Fragments that Can Bind Two Targets Simultaneously. Nat. Commun. 12, 708. doi: 10.1038/s41467-021-20949-3
• BerendsenH. J. C., van PostmaJ. P. M., van GunsterenW. F., DiNolaA., HaakJ. R. (1984). Molecular-Dynamics with Coupling to an External Bath. J. Chem. Phys. 81, 3684. doi: 10.1063/1.448118

タイトルに関連する用語 (4件)： 抗体 ,  フォーマット ,  デザイン ,  インタフェイス