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J-GLOBAL ID：202202267415686975   整理番号：22A0432730

スウェーデンのジレンマ-APPsweベースマウスモデルのほとんど排他的使用は代替β-セクレターゼの適切な評価を妨げる【JST・京大機械翻訳】

The Swedish dilemma - the almost exclusive use of APPswe-based mouse models impedes adequate evaluation of alternative β-secretases

著者 (5件)： Armbrust Fred (Biochemical Institute, Unit for Degradomics of the Protease Web, University of Kiel, Kiel, Germany) ,  Bickenbach Kira (Biochemical Institute, Unit for Degradomics of the Protease Web, University of Kiel, Kiel, Germany) ,  Marengo Liana (Institute for Pathobiochemistry, University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Mainz, Germany) ,  Pietrzik Claus (Institute for Pathobiochemistry, University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Mainz, Germany) ,  Becker-Pauly Christoph (Biochemical Institute, Unit for Degradomics of the Protease Web, University of Kiel, Kiel, Germany)
資料名： Biochimica et Biophysica Acta  (Biochimica et Biophysica Acta)
巻： 1869  号： 3  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： B0207A  ISSN： 0005-2728  CODEN： BBBMBS  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 文献レビュー  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Alzheimer病(AD)は認知症の最も一般的な形態であるが,これまで治療不能である。凝集アミロイドβ(Aβ)ペプチドは,AD患者脳におけるいわゆるAβプラークとして神経毒性と沈着を引き起こすので,ADの病因に重要な役割を果たすことが広く受け入れられている。Aβペプチドは,β-およびγ-セクレターゼ部位での連続した切断でアミロイド前駆体蛋白質(APP)に由来する。したがって,APP遺伝子の変異は常染色体優性遺伝ADと関連することが多い。ほぼ30年前に,β-セクレターゼ部位での2つの変異が,2つのスウェーデン家族(スウェーデンAPP(APPswe)突然変異)で観察され,早期発症ADにつながった。その結果,APPsweは,初期Aβプラーク形成と認知障害に寄与するので,ほとんど全ての一般的なADマウスモデルで確立された。これらのAPPsweベースのマウスモデルを分析することにより,アスパルルチルプロテアーゼBACE1はADにおけるAβ放出に関与する顕著なβ-セクレターゼとして進化し,AD治療に対する最も重要な治療標的として進化している。しかし,β-セクレターゼ処理に関しては,非常にまれなAPPswe変異体は野生型APPと実質的に異なる。BACE1はAPPsweプロセシングを支配し,Aβ1-xの放出をもたらしたが,N末端切断Aβ型はほとんど発生しなかった。しかし,Aβ2-x,Aβ3-x及びAβ4-xのようなこれらのN末端切断Aβ種はAD患者脳において上昇し,Aβ1-xペプチドと比較して凝集する可能性を示した。メプリンβ,カテプシンBおよびADAMTS4のようなプロテアーゼは,野生型APPからこれらのN末端切断Aβ種を生成することができる代替β-セクレターゼとして同定された。しかし,メプリンβもカテプシンBもAPPsweからN末端切断Aβペプチドを生成することができなかった。したがって,AD中のAβ形成に対するBACE1の役割は,APPsweマウスモデルの過剰使用を通して過剰発現するかもしれない。本レビューでは,最も有望な治療標的としてBACE1の考察を批判的に論じた。代替βセクレターゼに対するAD研究の焦点のシフトは,無効および有害な副作用のため,臨床試験で常に失敗するBACE1阻害剤に対する有望な選択肢を明らかにする。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 凝集 ,  *ペプチド ,  突然変異 ,  副作用 ,  ペプチド結合ヒドロラーゼ ,  プラーク ,  沈着 ,  野生型 ,  Alzheimer病 ,  病因 ,  アミロイドβタンパク質
準シソーラス用語： γセクレターゼ ,  *セクレターゼ ,  アミロイドβペプチド ,  *マウスモデル , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： アルツハイマー病 ,  Aβ ,  代替β-セクレターゼ ,  APPswe ,  BACE1 ,  メプリンβ

分類 (1件)： 神経系の疾患  (GN03000O)

タイトルに関連する用語 (6件)： スウェーデン ,  ジレンマ ,  マウスモデル ,  代替 ,  β-セクレターゼ ,  評価