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J-GLOBAL ID：202202268466747679   整理番号：22A0794018

ヒト化マウスにおけるマウス構成的アンドロスタン受容体リガンドTCPOBOPによる標的外脂質代謝破壊【JST・京大機械翻訳】

Off-target lipid metabolism disruption by the mouse constitutive androstane receptor ligand TCPOBOP in humanized mice

著者 (11件)： Skoda Josef (Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Charles University, Heyrovskeho 1203, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Dohnalova Klara (Czech Centre for Phenogenomics, Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences, Videnska 1083, 142 20 Prague, Czech Republic) ,  Dohnalova Klara (First Faculty of Medicine, Charles University, Katerinska 32, 121 08 Prague, Czech Republic) ,  Chalupsky Karel (Czech Centre for Phenogenomics, Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences, Videnska 1083, 142 20 Prague, Czech Republic) ,  Stahl Aaron (NMI - Natural and Medical Sciences Institute at the University of Tuebingen, Markwiesenstr. 55, 72770 Reutlingen, Germany) ,  Templin Markus (NMI - Natural and Medical Sciences Institute at the University of Tuebingen, Markwiesenstr. 55, 72770 Reutlingen, Germany) ,  Maixnerova Jana (Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Charles University, Heyrovskeho 1203, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Micuda Stanislav (Department of Pharmacology, Medical Faculty in Hradec Kralove, Charles University, Simkova 870, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Grontved Lars (Functional Genomics and Metabolism Research Unit, Department of Biochemistry and Molecular Biology, VILLUM Center for Bioanalytical Sciences, University of Southern Denmark, Odense M 5230, Denmark) ,  Braeuning Albert (Department Food Safety, German Federal Institute for Risk Assessment, Max-Dohrn-Str. 8-10, Berlin 10589, Germany) ,  Pavek Petr (Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Charles University, Heyrovskeho 1203, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic)
資料名： Biochemical Pharmacology  (Biochemical Pharmacology)
巻： 197  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： B0128A  ISSN： 0006-2952  CODEN： BCPCA6  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 構成的アンドロスタン受容体(CAR)は,生体異物クリアランスを制御し,肝臓グルコース,脂質代謝およびエネルギーホメオスタシスを調節する。これらの機能は,野生型またはCARヌルマウスにおいてプロトタイプマウス特異的CARリガンドTCPOBOPを用いて主に発見された。しかし,TCPOBOPはCARヌルマウスにおいていくつかのオフターゲット代謝効果をもたらすことが報告されている。本研究では,野生型およびヒト化CAR-PXR-CYP3A4/3A7マウスにおけるリピドミクス,トランスクリプトミクスおよびプロテオーム解析を用いてTCPOBOPの代謝効果を比較した。モデルにおいて,ヒトCARは代謝調節においてその構成活性を保持した。しかし,それはTCPOBOBによって活性化されない。特に,TCPOBOPは,ヒト化CARマウスにおける血清および肝臓トリグリセリドレベルの上昇および肝細胞肥大の促進により脂質ホメオスタシスに影響することを観察した。肝臓リピドミック分析は,ヒト化CARマウスにおけるトリグリセリドの有意な蓄積と代謝産物の減少を明らかにした。RNA-seq分析は,野生型およびヒト化CARマウスで多様な遺伝子発現レベルを示した。ヒト化マウスにおける遺伝子発現調節は主に脂質代謝過程及びPPAR,レプチン,甲状腺及び概日時計経路に関与する。対照的に,野生型マウスのTCPOBOPによるCAR活性化は肝臓と血漿トリグリセリドレベルを低下させ,肝臓で典型的なトランスクリプトーム増殖応答を誘導した。要約すると,ヒト化CARマウスにおける脂質代謝の撹乱物質としてTCPOBOPを同定した。WTマウスにおける原型CAR仲介応答と比較して,ヒト化マウスにおけるTCPOBOPの分岐効果は,内分泌撹乱の試験および有害転帰経路の特性化の間,適切なモデルリガンドおよびヒト化動物モデルの使用を正当化する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 肝臓 ,  トリグリセリド ,  血清 ,  代謝産物 ,  代謝調節 ,  ヒト ,  *マウス ,  *脂質代謝 ,  ホメオスタシス ,  遺伝子発現 ,  野生型 ,  肝細胞 ,  レプチン ,  ヘキソース ,  アルドース
準シソーラス用語： *リガンド , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 核受容体 ,  内分泌撹乱物質 ,  薬物相互作用 ,  肝毒性 ,  ヒト化マウス(HuMice)

分類 (1件)： 細胞膜の受容体  (EF04030C)

物質索引 (1件)： グルコース

タイトルに関連する用語 (8件)： ヒト化マウス ,  マウス ,  構成的アンドロスタン受容体 ,  リガンド ,  TCPOBOP ,  標的 ,  脂質代謝 ,  破壊