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J-GLOBAL ID：202202269625175583   整理番号：22A0947537

FUSのNLSドメインにおいてP525L変異を引き起こす若年性ALSによって誘発される核輸送障害:分子機構研究【JST・京大機械翻訳】

Impaired nuclear transport induced by juvenile ALS causing P525L mutation in NLS domain of FUS: A molecular mechanistic study

著者 (4件)： Basu Sushmita (Computational Structural Biology Lab, Department of Biotechnology, Indian Institute of Technology Kharagpur, Kharagpur 721302, India) ,  Rajendra K.C. (Computational Structural Biology Lab, Department of Biotechnology, Indian Institute of Technology Kharagpur, Kharagpur 721302, India) ,  Alagar Suresh (Computational Structural Biology Lab, Department of Biotechnology, Indian Institute of Technology Kharagpur, Kharagpur 721302, India) ,  Bahadur Ranjit Prasad (Computational Structural Biology Lab, Department of Biotechnology, Indian Institute of Technology Kharagpur, Kharagpur 721302, India)
資料名： Biochimica et Biophysica Acta  (Biochimica et Biophysica Acta)
巻： 1870  号： 4  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： B0207A  ISSN： 0005-2728  CODEN： BBBMBS  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭葉変性(FTLD)は運動ニューロンに影響する進行性の神経疾患である。肉腫(FUS)蛋白質の融合の細胞凝集体は,ALSとFTLD患者の細胞質で見出される。FUSの核局在化シグナル(NLS)ドメインは,細胞質からFUSの核輸送を駆動するKaryopherin β2(Kapβ2)に結合する。いくつかの病原性変異がFUS NLSで報告されており,その障害は核輸送と細胞質誤局在と関連する。NLSにおけるP525L変異は,若年ALS(jALS)の場合に最も一般的に見出され,それは25歳未満の個体に影響し,jALSは発症の1年以内に死亡を攻撃的に引き起こす。本研究は,FUSの核輸送を妨げるjALS-causing P525L変異の背後にある分子機構を明らかにする。分子レベルでの突然変異の影響を理解するために,水性および疎水性溶媒中で多重分子動力学シミュレーションを行った。Kapβ2-FUS複合体の動力学は,水性溶媒に比べて疎水性溶媒中で良く捕捉された。NLSのP525とY526(PY-モチーフ)は,最適Kapβ2結合に必須である微調整立体化学配列を示した。P525Lは,界面でのいくつかの天然接触の消失を引き起こし,より弱い結合をもたらし,これは細胞質におけるFUSの自己凝集を促進する。天然複合体試料は立体配座を閉鎖したが,変異体複合体はKapβ2の親水性残基を疎水性溶媒に露出する開放立体配座を示した。変異体複合体はまた,核細孔複合体を介した輸送に必須のスプリング様運動を示すことができなかった。本研究は,疾患状態を妨げるFUSの自己凝集を阻害するNLSとKapβ2間の結合親和性の機構的洞察を提供する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 界面 ,  凝集 ,  立体配座 ,  計算機シミュレーション ,  運動神経 ,  細胞質 ,  突然変異 ,  突然変異体 ,  肉腫 ,  多重化 ,  *複合体 ,  *細胞内輸送
準シソーラス用語： *ドメイン構造 ,  *分子機構 ,  自己凝集 ,  分子動力学シミュレーション ,  *核輸送 ,  残基 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 肉腫における融合 ,  カリオフェリンβ_2 ,  核輸送 ,  分子ばね ,  古典的PY-NLS ,  ALSとFTLD

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (11件)： FUS ,  NLS ,  ドメイン ,  変異 ,  若年 ,  ALS ,  誘発 ,  核輸送 ,  障害 ,  分子 ,  研究