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J-GLOBAL ID：202202270625707344   整理番号：22A1030693

チロシンキナーゼ阻害剤誘発心毒性のヒト幹細胞由来心筋細胞モデルにおけるN=6-メチルアデノシンmRNAメチル化の変化【JST・京大機械翻訳】

Alteration of N⁶-Methyladenosine mRNA Methylation in a Human Stem Cell-Derived Cardiomyocyte Model of Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced Cardiotoxicity

著者 (8件)： Ma Yan (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Liu Xian (Department of Pharmaceutical Sciences, Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing, China) ,  Bi Yiming (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Wang Tianhu (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Chen Cheng (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Wang Yabin (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Han Dong (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China) ,  Cao Feng (National Clinical Research Center for Geriatric Diseases, The Second Medical Center, Chinese People’s Liberation Army (PLA) General Hospital, Beijing, China)
資料名： Frontiers in Cardiovascular Medicine (Web)  (Frontiers in Cardiovascular Medicine (Web))
巻： 9  ページ： 849175  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7061A  ISSN： 2297-055X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 背景:N6-メチルアデノシン(m6A)は,心臓肥大と心不全を含む各種の心血管疾患(CVD)で重要な役割をする。スニチニブ(SUN)は,異なる型の固形および血液腫瘍の治療に広く使用されているチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるが,その効果は心毒性の同時上昇により制限される。しかし,TKIで処理した心筋細胞におけるm6AメッセンジャーRNA(mRNA)のメチル化修飾は研究されていない。【方法】SUN誘発心毒性のグローバルm6Aメチル化レベルを,m6Aドットブロットと比色メチル化分析によって検出した。MeRIP-Seq(メチル化RNA免疫沈降配列決定)とRNA-seq(RNA配列決定,入力)を用いて,TKIにおけるトランスクリプトームとエピトランスクリプトームの景観を描写した。主要m6A関連酵素の変化は,qRT-PCRとウェスタンブロットによって検出した。さらに,SUN誘発心毒性に対するFTOの効果を,機能研究の獲得と損失によって評価した。結果:本研究では,m6Aメチル化レベルがSUN処理ヒト誘導多能性幹細胞由来心筋細胞(hiPSC-CM)において有意に上昇し,正相関した細胞損傷レベルと平行したことを観察した。メチル化RNA免疫沈降配列決定(MeRIP-seq)および入力RNA配列決定(RNA-seq)によるm6A mRNAメチル化のゲノムワイド分析により,著者らは,1,695のピークが有意にアップレギュレートされ,919のピークが有意に下方制御された,有意な変化を有する合計2,614のピークを同定した。定量的逆転写PCR(RT-qPCR),免疫蛍光法,およびウェスタンブロット法は,RNAデメチラーゼ脂肪量と肥満関連蛋白質(FTO)が下方制御されたが,RNAメチラーゼメチルトランスフェラーゼ様14(METTL14)とwilms腫瘍1会合蛋白質(WTAP)がアップレギュレートされたことを明らかにした。さらに,機能獲得および機能喪失研究は,FTOがTKIにおいて心保護的であることを立証した。結論:本研究は,TKI後治療におけるhiPSC-CMにおけるm6A mRNAのメチル化修飾を解読し,FTOがTKI誘発心毒性の有望な治療標的である可能性を決定した。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *メチル化 ,  *RNA【核酸】 ,  *mRNA ,  腫瘍 ,  タンパク質 ,  ヒト ,  心不全 ,  肥満 ,  メチルトランスフェラーゼ ,  免疫沈降反応 ,  心臓肥大 ,  ダウンレギュレーション ,  ウェスタンブロット法 ,  *心筋細胞 ,  トランスクリプトーム

著者キーワード (5件)： チロシンキナーゼ阻害薬(TKI) ,  hiPSC-CM ,  N6-メチルアデノシン ,  FTO ,  心毒性

分類 (1件)： 遺伝子発現  (EC02040Q)

引用文献 (32件)：

• Thomas A, Rajan A, Giaccone G. Tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am. (2012) 26:589-605. doi: 10.1016/j.hoc.2012.02.001
• Moslehi JJ, Deininger M. Tyrosine kinase inhibitor-associated cardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. (2015) 33:4210-8. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4718
• Bex A, Mulders P, Jewett M, Wagstaff J, van Thienen JV, Blank CU, et al. Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: the SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol. (2019) 5:164270. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5543
• Ferrari SM, Centanni M, Virili C, Miccoli M, Ferrari P, Ruffilli I, et al. Sunitinib in the treatment of thyroid cancer. Curr Med Chem. (2019) 26:963272. doi: 10.2174/0929867324666171006165942
• Chintalgattu V, Rees ML, Culver JC, Goel A, Jiffar T, Zhang J, et al. Coronary microvascular pericytes are the cellular target of sunitinib malate-induced cardiotoxicity. Sci Transl Med. (2013) 5:187ra69. doi: 10.1126/scitranslmed.3005066

タイトルに関連する用語 (9件)： チロシンキナーゼ阻害剤 ,  誘発 ,  心毒性 ,  ヒト ,  幹細胞 ,  心筋細胞 ,  モデル ,  mRNA ,  メチル化