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J-GLOBAL ID：202202270714986188   整理番号：22A0526303

グリオブラストーマでの変異はEGFR二量体の構造を変化させてリガンドの偏りを邪魔する

Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias

著者 (13件)： HU Chun (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  LECHE A. Carlos, II (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  KIYATKIN Anatoly (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  STAYROOK Steven E. (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  FERGUSON Kathryn M. (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  LEMMON Mark A. (Dep. of Pharmacology, Yale Univ. School of Medicine, New Haven, CT, USA) ,  HU Chun (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  LECHE A. Carlos, II (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  KIYATKIN Anatoly (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  STAYROOK Steven E. (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  FERGUSON Kathryn M. (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  LEMMON Mark A. (Yale Cancer Biology Inst., Yale Univ., West Haven, CT, USA) ,  YU Zhaolong (Interdepartmental Program in Computational Biology and Bioinformatics, Yale Univ., New Haven, CT, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 602  号： 7897  ページ： 518-522  発行年： 2022年02月17日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 上皮増殖因子受容体(EGFR)はヒトのがんで変異していることが多く,重要な治療標的となっている。EGFR阻害剤は,細胞内チロシンキナーゼドメイン中の変異によりEGFRが活性化される肺がんでは成功しているが,EGFRの変異が細胞外領域にのみ生じる多形性グリオブラストーマ(多形性神経膠芽腫;GBM)では成功していない。今回我々は,よく見られる細胞外GBM変異によって,EGFRがその活性化リガンドの間の違いを識別できなくなることを示す。さまざまな増殖因子リガンドは,それぞれ異なるEGFR二量体を安定化し,安定化されたEGFR二量体は反応速度論的に異なるシグナルを伝達して,結果を特定したり偏向したりする。EGF自体は強力な対称性二量体を誘導し,これは一過的にシグナル伝達を行って増殖を促進する。エピレグリン(EREG)はずっと弱い非対称性二量体を誘導し,これは持続的なシグナル伝達と分化を促進する。GBM変異は,細胞アッセイではEREGとEGFを区別するEGFRの能力を低下させるので,EGFRはEREGなどの低親和性リガンドに応答して,EGF結合時のような強い二量体形成を可能にする。我々はまた,X線結晶学の手法を用いて,R84K GBM変異がEREGによって形成された細胞外二量体を対称性にし,それらを通常はEGFの存在下で見られる二量体と似たものにすることを示す。対照的に,もう1つのGBM変異であるA265Vは,二量体化の際の重要な接触点をリモデリングし,EREGの存在下で見られる非対称的な二量体を強化する。我々の結果は,GBMでのEGFRによるリガンド識別の変化が担う重要な役割を示しており,これは治療標的選択に影響を及ぼす可能性がある。Copyright Nature Japan KK 2022

シソーラス用語： 対称性 ,  二量化 ,  ヒト ,  非対称性 ,  *二量体 ,  親和性 ,  成長因子 ,  肺腫瘍 ,  細胞情報伝達 ,  *EGF受容体 ,  反応速度論 ,  X線結晶学
準シソーラス用語： リモデリング ,  治療標的 ,  EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (5件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  分子構造  (EB03020Y) ,  発生と分化  (EJ16020W)

タイトルに関連する用語 (6件)： 変異 ,  EGFR ,  二量体 ,  リガンド ,  偏り ,  邪魔