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J-GLOBAL ID：202202272459889122   整理番号：22A1020519

ペンタミジンはMD2標的化を介してTLR4活性化を阻害することにより炎症とリポ多糖誘導Sepsisを軽減する【JST・京大機械翻訳】

Pentamidine Alleviates Inflammation and Lipopolysaccharide-Induced Sepsis by Inhibiting TLR4 Activation via Targeting MD2

著者 (14件)： Wu Siru (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Wu Siru (2Department of Applied Chemistry and Engineering, University of Science and Technology of China, Hefei, China) ,  Lin Cong (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Zhang Tianshu (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Zhang Tianshu (2Department of Applied Chemistry and Engineering, University of Science and Technology of China, Hefei, China) ,  Zhang Bo (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Zhang Bo (2Department of Applied Chemistry and Engineering, University of Science and Technology of China, Hefei, China) ,  Jin Yushan (3Department of Immunology and Department of Cell & Systems Biology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada) ,  Wang Hongshuang (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Li Hongyuan (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Wang Yibo (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Wang Xiaohui (1Laboratory of Chemical Biology, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Changchun, China) ,  Wang Xiaohui (2Department of Applied Chemistry and Engineering, University of Science and Technology of China, Hefei, China) ,  Wang Xiaohui (4Beijing National Laboratory for Molecular Sciences, Beijing, China)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 835081  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Toll様受容体4(TLR4)はリポ多糖類(LPS)を認識し,感染から体を保護するための免疫応答を開始するパターン認識受容体(PRR)である。しかしながら,LPSにより誘導されるTLR4の過剰活性化は,炎症促進因子の著しい放出を生じ,これは体にサイトカインストームを生じ,重度の敗血症を生じる。敗血症治療に特殊化した既存の分子は,臨床試験か,またはメディオクレ効果を示す。本研究では,トリパノソーマ症の治療に用いられる承認薬であるペントアミジンをTLR4アンタゴニストとして同定した。飽和移動差(STD)-NMRスペクトルは,ペントアミジンがin vitroでTLR4の補助受容体骨髄分化蛋白質2(MD2)と直接相互作用することを示した。細胞熱シフトアッセイ(CETSA)は,ペントアミジン結合がMD2安定性を低下させ,ペントアミジン結合がMD2のほとんどの領域をより柔軟にするin silicoシミュレーションで支持されたことを示した。ペンタミジンはTLR4/MD2/MyD88複合体の形成及びNF-κB及びMAPKのTLR4シグナル伝達軸の活性化を阻害し,従って炎症誘発性因子NO,TNF-α及びIL-1βの下流でLPS誘導TLR4シグナル伝達を遮断した。エーテル酸素基によるペントアミジンの中心13部位でのメチレン基のバイオイソステリック置換は,MD2との相互作用を著しく減少させ,そのTLR4アンタゴニスト活性を消失させた。さらに,ペントアミジンは敗血症マウスの生存率を増強し,器官に対して抗炎症作用を発揮した。これら全てのデータは,ペントアミジンが炎症と敗血症を緩和する効果的な薬剤になることを示す。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： エーテル ,  消炎作用 ,  マウス ,  免疫反応 ,  薬物 ,  *リポ多糖類 ,  複合体 ,  敗血症 ,  治療法 ,  *ターゲティング ,  細胞情報伝達
準シソーラス用語： インターロイキン1β ,  アンタゴニスト ,  *MD2 ,  *Toll様受容体4 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： Toll様受容体4 ,  骨髄分化蛋白質2 ,  ペンタミジン ,  炎症 ,  敗血症

分類 (5件)： 感染免疫  (ED03030P) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞膜の受容体  (EF04030C) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  生体防御と免疫系一般  (ED01010F)

引用文献 (52件)：

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• BlumC. A., MJBRoliA., SampelsM. (2008). Hybrid Metaheuristics, an Emerging Approach to Optimization. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. doi: 10.1103/physreva.38.3098
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• CecconiM., EvansL., LevyM., RhodesA. (2018). Sepsis and Septic Shock. Lancet 392 (10141), 75-87. doi: 10.1016/s0140-6736(18)30696-2

タイトルに関連する用語 (9件)： ペンタミジン ,  MD2 ,  標的化 ,  TLR4 ,  活性化 ,  阻害 ,  炎症 ,  リポ多糖 ,  誘導