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J-GLOBAL ID：202202273776981742   整理番号：22A0833886

腎臓線維症の治療のためのブロモドメイン含有蛋白質4(BRD4)阻害剤としてのインドール-6-イル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-オン誘導体の発見【JST・京大機械翻訳】

Discovery of indol-6-yl-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one derivatives as bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitors for the treatment of kidney fibrosis

著者 (7件)： Tao Sibei (Kidney Research Institute, National Clinical Research Center for Geriatrics and Division of Nephrology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Tao Shaohua (Kidney Research Institute, National Clinical Research Center for Geriatrics and Division of Nephrology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Guo Fan (Kidney Research Institute, National Clinical Research Center for Geriatrics and Division of Nephrology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Zhang Lidan (Laboratory of Anesthesia & Critical Care Medicine, Translational Neuroscience Center, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Zhao Lifeng (Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, School of Pharmacy, Chengdu University, Chengdu, 610106, China) ,  Fu Ping (Kidney Research Institute, National Clinical Research Center for Geriatrics and Division of Nephrology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China) ,  Ma Liang (Kidney Research Institute, National Clinical Research Center for Geriatrics and Division of Nephrology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, 610041, China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 231  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 腎臓線維症に対する新たな治療法の発見は,慢性腎臓病(CKD)に対して有望である。かなりの研究は,BRD4阻害が腎臓損傷と線維症を改善することを確認した。本研究では,一連のインドール-6-イル-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-オン誘導体を合成し,構造活性相関(SAR)に対するBRD4に対して生物学的に評価した。特に,化合物3r(ZLD2218)はBRD4に対して最も強力な阻害活性を示し,IC_50値は107nMであり,これは陽性対照JQ-1の92nMに匹敵した。重要なことに,連続8日間15および30mg/kg/dの用量で,ZLD2218は,JQ1の100mg/kd/dに拮抗する30mg/kg/dで,片側尿管閉塞(UUO)マウスにおける腎臓損傷および線維症を軽減した。機械的に,ZLD2218はBRD4発現を阻害し,さらにUUOマウスおよびTGF-β1刺激TCMK-1細胞の腎臓における線維症シグナル伝達を抑制した。さらに,C57BL/6Jマウスへの8日間の30mg/kg/dの用量でのZLD2218は,肝臓,腎機能および器官病理学的変化に影響を及ぼさなかった。まとめると,化合物3r(ZLD2218)は,腎臓線維症の治療に対するBRD4阻害剤の有望なリード化合物であろう。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 構造活性相関 ,  活性 ,  *線維症 ,  細胞情報伝達 ,  慢性腎臓病
準シソーラス用語： TGFβ1 ,  リード化合物 ,  C57BL/6Jマウス ,  腎機能 ,  阻害活性 ,  片側尿管閉塞 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 慢性腎臓病 ,  BRD4阻害剤 ,  腎臓線維症 ,  抗線維化療法 ,  片側尿管閉塞

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  プリン,プテリジン  (CF07105E)

タイトルに関連する用語 (10件)： 腎臓 ,  線維症 ,  治療 ,  ブロモドメイン含有蛋白質4 ,  BRD4 ,  阻害剤 ,  インドール ,  ピリジン ,  誘導体 ,  発見