ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞でin vitroで評価したキナーゼ阻害剤誘発心毒性【JST・京大機械翻訳】

Xian Hai-Qing; Blanco Carmina; Bonham Kristina; Snodgrass H. Ralph

文献

J-GLOBAL ID：202202274102542954 整理番号：22A0731063

ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞でin vitroで評価したキナーゼ阻害剤誘発心毒性【JST・京大機械翻訳】

Kinase inhibitor-induced cardiotoxicity assessed in vitro with human pluripotent stem cell derived cardiomyocytes

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巻： 437 ページ： Null 発行年： 2022年
JST資料番号： H0532A ISSN： 0041-008X CODEN： TXAPA 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

癌治療で主に使用されている多くの小分子キナーゼ阻害剤(SMKI)は,重篤な臨床的心臓有害事象に関与しており,従来の前臨床薬剤開発アッセイがこれらの心臓責任の同定には十分ではないことを意味する。臨床的心臓安全性予測を改善するために,多くの異なるシグナル伝達経路を標的とするSMKIの影響を,電気生理学的(プロ不整脈)とノナ-electrophysiological(ノナ-プロ不整脈(ノナ-electrophysiological(ノナ-プロ不整脈)薬物誘発性心毒性の両方を検出するために設計した複合アッセイにおいて,ヒト多能性幹細胞由来心筋細胞(hPSC-CM)を用いて調べた。機構に基づく非電気生理学的心筋細胞毒性として,細胞死,アポトーシス,ミトコンドリア損傷,エネルギー枯渇,および酸化ストレスを定量化するために,いくつかのマイクロプレートベースのアッセイを用いた。微小電極アレイ(MEA)を用いて,in vitro不整脈事象(iAE),電場電位持続時間(FPD)延長,および電気生理学的効果としてのスパイク振幅抑制(SAS)を定量した。臨床的関連性を高めるために,SMKI誘発性心毒性を,各アッセイに対して,薬物濃度を,報告された臨床最大治療血漿濃度,”FoldC_max”の多重に変換することにより比較した。結果は,hPSC-CMに基づく電気生理学的および非電気生理学的アッセイの組み合わせが,試験単独および現在のFDA推奨hERGアッセイよりも有意に高い予測値を有するという結論を支持した。さらに,これらのアッセイの組み合わせは,心筋細胞毒性に関連する機構的情報を提供し,動物および臨床試験の前に,薬物開発における潜在的薬物誘発性心毒性に関する貴重な情報を提供する。この早期情報は,より安全でより費用対効果の高い薬剤の開発を導くのに役立つと考えられる。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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心臓 , 循環系の基礎医学

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