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J-GLOBAL ID：202202274168336929   整理番号：22A0324890

in vivo抗炎症活性を有する強力なRIPK1阻害剤の設計,合成および評価【JST・京大機械翻訳】

Design, synthesis, and evaluation of potent RIPK1 inhibitors with in vivo anti-inflammatory activity

著者 (13件)： Li Zhanhui (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Hao Yongjin (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Yang Chengkui (Key Laboratory of Synthetic Biology Regulatory Elements, Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medial College, Beijing, Suzhou Institute of Systems Medicine, Suzhou, 215123, Jiangsu, PR China) ,  Yang Qing (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Wu Shuwei (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Ma Haikuo (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Tian Sheng (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China) ,  Lu Haohao (Key Laboratory of Synthetic Biology Regulatory Elements, Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medial College, Beijing, Suzhou Institute of Systems Medicine, Suzhou, 215123, Jiangsu, PR China) ,  Wang Jingrui (Key Laboratory of Synthetic Biology Regulatory Elements, Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medial College, Beijing, Suzhou Institute of Systems Medicine, Suzhou, 215123, Jiangsu, PR China) ,  Yang Tao (Key Laboratory of Synthetic Biology Regulatory Elements, Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medial College, Beijing, Suzhou Institute of Systems Medicine, Suzhou, 215123, Jiangsu, PR China) ,  He Sudan (Key Laboratory of Synthetic Biology Regulatory Elements, Institute of Systems Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medial College, Beijing, Suzhou Institute of Systems Medicine, Suzhou, 215123, Jiangsu, PR China) ,  He Sudan (Cyrus Tang Hematology Center, Jiangsu Institute of Hematology and Collaborative Innovation Center of Hematology, Soochow University, Suzhou, 215123, PR China) ,  Zhang Xiaohu (Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases and College of Pharmaceutical Sciences, Soochow University, Suzhou, Jiangsu, 215123, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 228  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： RIPK1は,炎症および神経変性疾患を含む様々な疾患における炎症シグナル伝達および細胞死を調節する壊死経路において重要な役割を果たす。ここでは,化合物70により代表される一連の強力なRIPK1阻害剤を報告する。化合物70は,ヒトおよびマウス細胞(EC_50=17~30nM)の両方でTNFαにより誘導される壊死症を効率的にブロックした。生物物理学的分析は,化合物70がRIPK1(K_d=9.2nM)に強力に結合するが,RIPK3(K_d>10,000nM)とは結合しないことを示す。重要なことに,化合物70は,著者らの以前の研究で報告されたRIPK1阻害剤,化合物6(PK68)と比較して,ヒトおよびラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性を大きく改善した。さらに,化合物70はCaco-2細胞において高い透過性を示し,hERGおよびCYPアッセイにおいて優れたin vitro安全性プロファイルを示した。さらに,70の前処理は,SIRSマウスモデルにおける低体温および致死ショックを有意に改善した。最後に,化合物70はSDラットで中程度のクリアランスと良好な経口バイオアベイラビリティを有する良好な薬物動態パラメータを有した。まとめると,本研究は強力なRIPK1阻害剤として70を支持し,壊死症関連炎症性疾患におけるさらなる開発のためのプロトタイプリードとしてのその可能性を強調する。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 壊死 ,  *炎症 ,  クリアランス ,  *消炎作用 ,  ヒト ,  マウス ,  ラット ,  神経系疾患 ,  ショック症状 ,  細胞情報伝達 ,  in vitro実験 ,  TNFα ,  細胞死 ,  Caco2細胞
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  経口バイオアベイラビリティ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： ネクロップ症 ,  RIPK1 ,  キナーゼ阻害剤 ,  炎症

分類 (2件)： 生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (5件)： 抗炎症活性 ,  RIPK1 ,  阻害剤 ,  設計 ,  評価