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J-GLOBAL ID：202202274273038365   整理番号：22A1081592

蛋白質の大規模構造変化中のリガンド結合部位の動的変化を調べるための拡張アンサンブルドッキング【JST・京大機械翻訳】

Extended-ensemble docking to probe dynamic variation of ligand binding sites during large-scale structural changes of proteins

著者 (3件)： Kapoor Karan (Theoretical and Computational Biophysics Group, NIH Center for Macromolecular Modeling and Bioinformatics, Beckman Institute for Advanced Science and Technology, Department of Biochemistry, Center for Biophysics and Quantitative Biology, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana,...) ,  Thangapandian Sundar ,  Tajkhorshid Emad
資料名： Chemical Science (Web)  (Chemical Science (Web))
巻： 13  号： 14  ページ： 4150-4169  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7042A  ISSN： 2041-6539  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 蛋白質は異なる機能状態間の立体配座転移を受けるので広い景観をサンプリングできる。同時に,ほとんどすべての細胞プロセスにおける重要なプレーヤーとして,蛋白質は重要な薬剤標的である。したがって,蛋白質の異なる立体配座状態を考慮すると,成功した薬物設計戦略の中心である。ここでは,それらの機能中に大規模(グローバル)配座転移を受ける蛋白質に関連する,拡張アンサンブルドッキングと呼ばれる新規ドッキングプロトコルを紹介した。多剤ABC輸送体P糖蛋白質(Pgp)への応用において,システム特異的集団変数を用いた広範な非平衡分子動力学シミュレーションを用いて,輸送体の遷移サイクルを記述した。次に,内向きと外向き表面状態の間の完全な遷移サイクルを表す拡張集合(拡張アンサンブル)を用いて,既知の基質,非基質,および輸送体のモジュレータのハイスループットドッキング計算をシードした。異なる立体配座に対する結合親和性において大きな差異が予測され,化合物は出発結晶構造と比較して中間立体配座に対してより強い結合親和性を示す。結合モードの階層的クラスタリングは,全てのリガンドが,膜貫通ドメイン(TMD)の頂点に形成された蛋白質の大きな中心空洞に優先的に結合し,一方,小さな結合集団のみが,個々のTMD小葉内に存在するRおよびH部位において観察されることを示した。結果に基づいて,中心空洞は,さらに2つの主要なサブサイトに分割され,最初に,より小さな基質と高親和性阻害剤を優先的に結合させ,一方,2番目のものは,より大きな基質と低親和性モジュレーターの優先性を示した。個々のTMD小葉内に存在する低親和性相互作用部位に沿ったこれらの中心サブサイトは,Pgpにおける提案した高及び低親和性結合部位にそれぞれ対応する。単一蛋白質構造を用いる代わりに,また高親和性結合部位に対する選択性に加えて,蛋白質の拡張集合に対する特異性の増加に基づいて,Pgpのより強力な阻害剤を開発するための最適化戦略を提案した。Pgpの単一静的構造を用いた以前のin silico研究とは対照的に,我々の結果は,将来の研究との良好な一致を示し,将来の薬物-発見努力における蛋白質の全体的な立体配座柔軟性を組み込むことの重要性を指摘した。Copyright 2022 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 結晶構造 ,  最適化 ,  シミュレーション ,  立体配座 ,  変調器 ,  配座転移 ,  基質 ,  *タンパク質 ,  計算 ,  *結合部位 ,  ドラッグデザイン ,  親和性 ,  化合物
準シソーラス用語： in silico ,  *リガンド結合ドメイン , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (3件)： 蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N) ,  分子化合物  (CE02000C) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (6件)： 蛋白質 ,  リガンド結合部位 ,  動的変化 ,  拡張 ,  アンサンブル ,  ドッキング