自由エネルギーシミュレーションはメラトニン受容体に対する親油性結合経路を支持する【JST・京大機械翻訳】

Elisi Gian Marco; Scalvini Laura; Lodola Alessio; Mor Marco; Mor Marco; Rivara Silvia

文献

J-GLOBAL ID：202202280477345514 整理番号：22A0647879

自由エネルギーシミュレーションはメラトニン受容体に対する親油性結合経路を支持する【JST・京大機械翻訳】

Free-Energy Simulations Support a Lipophilic Binding Route for Melatonin Receptors

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資料名：
巻： 62 号： 1 ページ： 210-222 発行年： 2022年
JST資料番号： A0294A ISSN： 1549-9596 CODEN： JCISD8 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

神経ホルモンメラトニンの効果は,種々の組織でのGPCR MT_1とMT_2の活性化により媒介される。結晶構造は,膜貫通(TM)ヘリックスIVとVの間の側方チャンネルを介してMT_1とMT_2受容体のオルソステリック結合部位へのリガンドアクセスを示唆する。増強サンプリングシミュレーションと自由エネルギー計算を適用して,MT_2受容体からの遅い解離速度を有する非選択的アゴニストである2-ヨードメラトニンに対するこの親油性侵入経路の実現可能性を調べた。両受容体に対するTMヘリックスIVとV間のギャップを通過する異なる軌跡を明らかにした,ステーラード分子動力学シミュレーションにより2-ヨードメラトニン非結合を調べた。MT_1受容体からのこれらの非結合軌道の1つに対して,経路-集合変数を有するアンブレラサンプリングプロトコルは,実験的解離速度と一致する計算エネルギー障壁を提供した。Tyr5.38の側鎖柔軟性は2つの受容体サブタイプで著しく異なり,メタダイナミクスシミュレーションで評価され,リガンド非結合の間,MT_1の開放立体配座をしばしば仮定したが,MT_2受容体ではそうではなく,2-ヨードメラトニン放出に有利であった。まとめると,著者らのシミュレーションは,TM IVとVの間のギャップが,親油性メラトニン受容体リガンドのオルソステリック結合部位と膜コアを接続する方法である可能性と一致する。本シミュレーションはまた,Tyr5.38の開放状態がMT_1受容体の表面に小さなポケットを生成し,MT_1選択的リガンドの認識に関与し,新しい選択的化合物の設計に利用できることを示唆した。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

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細胞膜の受容体 , 分子・遺伝情報処理

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