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J-GLOBAL ID：202202282028487549   整理番号：22A1028007

ニンタニブとダサチニブ処理はMPM細胞における潜在的耐性機構として保護的オートファジーを誘導する【JST・京大機械翻訳】

Nintedanib and Dasatinib Treatments Induce Protective Autophagy as a Potential Resistance Mechanism in MPM Cells

著者 (15件)： Hegedues Luca (1Department of Thoracic Surgery, University Medicine Essen - Ruhrlandklinik, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany) ,  Szuecs Kata D. (1Department of Thoracic Surgery, University Medicine Essen - Ruhrlandklinik, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany) ,  Kudla Matthias (2Institute of Cell Biology (Cancer Research), Essen University Hospital, Essen, Germany) ,  Heidenreich Julian (3Translational Genomics in Solid Tumors, German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ) at the University Hospital Essen, Essen, Germany) ,  Heidenreich Julian (4Division of Solid Tumor Translational Oncology, German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany) ,  Jendrossek Verena (2Institute of Cell Biology (Cancer Research), Essen University Hospital, Essen, Germany) ,  Pena-Llopis Samuel (3Translational Genomics in Solid Tumors, German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ) at the University Hospital Essen, Essen, Germany) ,  Pena-Llopis Samuel (4Division of Solid Tumor Translational Oncology, German Cancer Consortium (DKTK) and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany) ,  Garay Tamas (5Faculty of Information Technology and Bionics, Pazmany Peter Catholic University, Budapest, Hungary) ,  Garay Tamas (6Division of Oncology, Department of Internal Medicine and Oncology, Semmelweis University, Budapest, Hungary) ,  Czirok Andras (7Department of Biological Physics, Eotvos University, Budapest, Hungary) ,  Aigner Clemens (1Department of Thoracic Surgery, University Medicine Essen - Ruhrlandklinik, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany) ,  Plones Till (1Department of Thoracic Surgery, University Medicine Essen - Ruhrlandklinik, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany) ,  Vega-Rubin-de-Celis Silvia (2Institute of Cell Biology (Cancer Research), Essen University Hospital, Essen, Germany) ,  Hegedues Balazs (1Department of Thoracic Surgery, University Medicine Essen - Ruhrlandklinik, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany)
資料名： Frontiers in Cell and Developmental Biology (Web)  (Frontiers in Cell and Developmental Biology (Web))
巻： 10  ページ： 852812  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7062A  ISSN： 2296-634X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 悪性胸膜中皮腫(MPM)は,グリム予後を伴うまれな型の癌である。今までに,標的化可能な発癌性変異はMPMで同定されず,薬剤感受性または耐性に対する予測値を有するバイオマーカーも欠けている。ニネタニブ(BIBF1120)は低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり,化学療法と組み合わせた血管新生阻害剤としてMPMにおいて前臨床およびII相試験で有望な有効性を示した。しかし,拡張相III試験は失敗した。本研究では,2つの市販および6つの新規MPM細胞株において,その標的の1つ,SRCキナーゼに及ぼすニンテニブの影響を調べた。驚くべきことに,ニンテニブ処理はMPM細胞におけるSRC活性化を阻害しず,いくつかの細胞株においてSRCのリン酸化を増加させた。SRC阻害剤ダサチニブとの併用療法は,すべての細胞株でこの効果を逆転できたが,細胞応答は細胞の薬物感受性に依存した。2つの細胞株において,ニンテニブとダサチニブの両方に対する高感度の薬物併用は相乗効果を示さなかったが,細胞死は開始した。ニンタニブ併用処理に非感受性の2つの細胞株では,細胞死なしで相乗的に細胞生存率が低下した。対照的に,これらの細胞において,両処理はオートファジー基質p62の分解により評価されたオートファジーフラックスを増加させ,LC3B-IIの存在を増加させ,GFP-LC3斑点の数を増加させ,HiBiT-LC3レポーターの読み取りを減少させた。さらに,オートファジーは併用処理により相乗的に促進された。転写レベルで,リソソーム生合成調節因子転写因子EB(TFEB)の解析は,ニンテニブで処理した全ての細胞系で,ダサチニブにより,脱リン酸化され,核に蓄積したことを示した。興味深いことに,オートファジーまたはリソソーム生合成に関与する特定の既知TFEB標的遺伝子の発現は,1細胞株でのみ有意に変化した。最後に,著者らは,ニンテニブとダサチニブによるMPM細胞株パネルのオートファジー誘導がAKT/mTORとERK経路に依存しないことを示した。本研究は,オートファジーがMPM細胞におけるニンテニブまたはダサチニブ処理に続く細胞保護機構として役立つことを明らかにした。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 生合成 ,  基質 ,  相乗作用 ,  リン酸化 ,  薬物療法 ,  培養細胞 ,  リソソーム ,  予後 ,  ターゲティング ,  細胞死 ,  バイオマーカー ,  薬剤感受性 ,  *オートファジー
準シソーラス用語： 細胞株 ,  LC3 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 悪性胸膜中皮腫 ,  オートファジー ,  TFEB ,  ニンタニブ ,  ダサチニブ

分類 (2件)： 腫ようの薬物療法  (GE03032C) ,  血液の腫よう  (GK04000M)

物質索引 (1件)： ダサチニブ

引用文献 (58件)：

• AmaravadiR. K., KimmelmanA. C., DebnathJ. (2019). Targeting Autophagy in Cancer: Recent Advances and Future Directions. Cancer Discov. 9 (9), 1167-1181. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0292
• ContrerasP. S., TapiaP. J., González-HódarL., PelusoI., SoldatiC., NapolitanoG., et al (2020). c-Abl Inhibition Activates TFEB and Promotes Cellular Clearance in a Lysosomal Disorder. iScience 23 (11), 101691. doi: 10.1016/j.isci.2020.101691
• DudekA. Z., PangH., KratzkeR. A., OttersonG. A., HodgsonL., VokesE. E., et al (2012). Phase II Study of Dasatinib in Patients with Previously Treated Malignant Mesothelioma (Cancer and Leukemia Group B 30601): a Brief Report. J. Thorac. Oncol. 7 (4), 755-759. doi: 10.1097/JTO.0b013e318248242c
• EcheverryN., ZiltenerG., BarboneD., WederW., StahelR. A., BroaddusV. C., et al (2015). Inhibition of Autophagy Sensitizes Malignant Pleural Mesothelioma Cells to Dual PI3K/mTOR Inhibitors. Cell Death Dis 6, e1757. doi: 10.1038/cddis.2015.124
• EnglingerB., KallusS., SenkivJ., HeilosD., GablerL., van SchoonhovenS., et al (2017). Intrinsic Fluorescence of the Clinically Approved Multikinase Inhibitor Nintedanib Reveals Lysosomal Sequestration as Resistance Mechanism in FGFR-Driven Lung Cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res. 36 (1), 122. doi: 10.1186/s13046-017-0592-3

タイトルに関連する用語 (4件)： ダサチニブ ,  耐性 ,  オートファジー ,  誘導