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J-GLOBAL ID：202202282440619938   整理番号：22A0233808

ADAM17遺伝子プロモーター領域における172AからGへの変化はEGR1/ADAM17経路に影響し,敗血症-3.0基準による敗血症死亡率への感受性を付与する【JST・京大機械翻訳】

The -172 A-to-G variation in ADAM17 gene promoter region affects EGR1/ADAM17 pathway and confers susceptibility to septic mortality with sepsis-3.0 criteria

著者 (13件)： He Junbing (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  He Junbing (The Intensive Care Unit, The Medical Research Center, Jieyang Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Jieyang, Guangdong, China) ,  Zhao Tian (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Liu Lizhen (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Liao Shuanglin (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Yang Shuai (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Lu Furong (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Hong Yuan (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Wei Ning (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Cheng Hongxiao (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Zhang Wenying (The Intensive Care Unit, The first People’s Hospital of Foshan, Foshan, Guangdong, China) ,  Shao Yiming (The Intensive Care Unit, The First Dongguan Affiliated Hospital, Guangdong Medical University, Dongguan, Guangdong, China) ,  Shao Yiming (The Key Laboratory of Sepsis Translational Medicine, Guangdong Medical University, Zhanjiang, Guangdong, China)
資料名： International Immunopharmacology  (International Immunopharmacology)
巻： 102  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： T0026B  ISSN： 1567-5769  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ディスインテグリンとメタロプロテイナーゼ17(ADAM17)は,炎症反応,特に敗血症において重要な機能を持つ蛋白質分解性開裂蛋白質である。しかし,敗血症におけるADAM17の明白な役割と根底にある機構は,不明であった。本研究では,敗血症を伴うADAM17-172A>G(rs12692386)プロモーター多型の臨床関連を決定し,敗血症中の炎症過程における初期成長応答1(EGR1)/ADAM17経路の効果と機構をさらに探求することを目的とした。合計477人の敗血症患者と750人の対照を本研究に登録し,ADAM17-172A>G多型と敗血症との関連を決定した。ADAM17遺伝子のプロモーター領域に結合する転写因子をバイオインフォマティクス分析により予測し,クロマチン免疫沈降(ChIP)とルシフェラーゼアッセイで検証した。定量的リアルタイムPCRとウェスタンブロットを,EGR1とADAM17発現を検出するために実行した。サイトカイン産生を酵素結合イムノソルベントアッセイによって検出した。敗血症誘発性炎症反応に対するEGR1/ADAM17経路の影響を,EGR1サイレンシング細胞およびエンドトキシン血症マウスモデルで評価した。-172AG/GG遺伝子型とG対立遺伝子を有する敗血症患者の非生存者の頻度は,AA遺伝子型患者(それぞれ53.9%対39.7%,OR=1.779,95%CI=1.119~2.829,P=0.0142)とA対立遺伝子(30.9%対22.2%,OR=1.570,95%CI=1.095~2.251,P=0.0136)のそれらより明らかに高かった。。また,G対立遺伝子は,AA遺伝子型患者(それぞれ53.9%対39.7%,OR=1.779,95%CI=1.119~2.829,P=0.0142)とA対立遺伝子(30.9%対22.2%,OR=1.570,95%CI=1.095~2.251,P=0.0136)のそれらより明らかに高かった。Kaplan-Meier生存分析は,この機能的ADAM17プロモーター多型の-172AG/GG遺伝子型を有する敗血症患者における28日生存がAA遺伝子型キャリア(ログランク=5.358,P=0.021)より非常に悪いことを示した。in vitroリポ多糖類刺激およびルシフェラーゼアッセイの結果は,-172A-to-G変異が,EGR1とのプロモーター領域の結合親和性を増強することにより,ADAM17遺伝子のプロモーター活性および転写を機能的にアップレギュレートできることを示した。ChIP分析は直接相互作用を同定した。更なる研究は,EGR1の阻害がin vitroでADAM17発現と炎症促進性サイトカイン分泌を有意に減少させ,敗血症マウスモデルの生存と炎症反応を改善することを示した。これらの結果は,ADAM17-172A>G多型がADAM17発現を機能的に促進し,EGR1/ADAM17経路を介して敗血症誘発性炎症反応を増強し,最終的に敗血症死亡率と予後不良に感受性を与えるという証拠を提供した。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  遺伝子型 ,  *死亡率 ,  タンパク質 ,  リポ多糖類 ,  対立遺伝子 ,  *プロモーター領域 ,  *敗血症 ,  ELISA ,  サイトカイン ,  転写因子 ,  遺伝子サイレンシング
準シソーラス用語： ルシフェラーゼアッセイ ,  *ADAM17 ,  炎症反応 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： ADAM17 ,  EGR1 ,  多形 ,  Sepsis ,  炎症

分類 (3件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  細胞構成体の機能  (EF03060C) ,  酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (7件)： ADAM17 ,  遺伝子プロモーター ,  EGR1 ,  経路 ,  敗血症 ,  死亡 ,  感受性