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J-GLOBAL ID：202202282667420679   整理番号：22A1176417

老化と老化を研究するための新規モデルとしてのヒト条件不死化近位尿細管上皮細胞系【JST・京大機械翻訳】

A Human Conditionally Immortalized Proximal Tubule Epithelial Cell Line as a Novel Model for Studying Senescence and Response to Senolytics

著者 (6件)： Yang Yi (1Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Division Pharmacology, Utrecht, Netherlands) ,  Mihajlovic Milos (1Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Division Pharmacology, Utrecht, Netherlands) ,  Valentijn Floris (2University Medical Center Utrecht, Department Pathology, Utrecht, Netherlands) ,  Nguyen Tri Q. (2University Medical Center Utrecht, Department Pathology, Utrecht, Netherlands) ,  Goldschmeding Roel (2University Medical Center Utrecht, Department Pathology, Utrecht, Netherlands) ,  Masereeuw Rosalinde (1Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Division Pharmacology, Utrecht, Netherlands)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 791612  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 蓄積する証拠は,尿細管上皮細胞の老化が線維症につながることを示唆する。これらの細胞は,腎臓線維症に影響する多様なシグナル伝達経路に関与する老化関連分泌表現型(SASP)因子を分泌する。ここでは,有機アニオン輸送体1(ciPTEC-OAT1)を過剰発現する,以前に確立した条件的に不死化した近位尿細管上皮細胞系が,腎臓老化と老化反応を研究するための,有効なin vitroモデルとして使用できるかを検討した。CiPTEC-OAT1は33°Cで急速に増殖し,37°Cで「老化様」停止を示し,おそらくSV40T発現の抑制とその後のp53とRb経路の再活性化による。細胞培養の許容(33°C)および非許容(37°C)温度が老化表現型にどのように影響するかを理解するために,シPTEC-OAT1を12日間培養し,アポトーシスおよびSASPマーカーを評価した。両群における0日目は,非老化群(対照)と考えられる。さらに,ナビコラックス,ダサチニブ,クエルセチン,および後者2つから明らかな老化細胞の組み合わせの可能性を評価した。非許容温度でのciPTEC-OAT1の成熟は老化マーカーのmRNAと蛋白質レベルに影響した。非許容温度群ではp21遺伝子発現の顕著なアップレギュレーションが見られたが,Lamin B1の発現は有意に減少した。PAI-1A,IL-1β,CTGF,およびIL-6を含むSASP因子は上方制御されたが,Bcl-2とBcl-xlの有意差は,非許容温度群で見つからなかった。シPTEC-OAT1を12日間培養した後,非許容温度群の細胞はアポトーシス関連蛋白質Bcl-2,BIDおよびBaxの上方制御を示し,種々の時点でMcl-1,Bad,BakおよびBimのダウンレギュレーションを示した。さらに,Bcl-xl,Puma,カスパーゼ3,カスパーゼ7,およびカスパーゼ9は,初期アップレギュレーションを示し,その後,後期時点で下方制御した。Lamin B1の喪失,SA-β-gal発現のアップレギュレーション,およびその活性の増加,p21レベルの上方制御およびp53のダウンレギュレーションは,SASP因子のアップレギュレーションとともに,37°Cでの成熟が老化特性を促進することを確認した。最後に,senolytics応答が,細胞が用量依存性に敏感に見える,senolyticsへの曝露後の細胞生存率の試験により評価した。Navitoclaxは老化細胞の除去に最も効果的であった。結論として,37°CでのシPTEC-OAT1の培養は,細胞周期停止および抗アポトーシスマーカー,SASP因子,およびセンリシス処理に対する反応性の増加を特徴とする老化表現型を誘導する。したがって,シPTEC-OAT1は,単に培養条件を調節することによって腎臓老化を研究するための有効なモデルであった。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 腎臓 ,  mRNA ,  細胞培養 ,  ヒト ,  表現型 ,  *老化 ,  遺伝子発現 ,  線維症 ,  ダウンレギュレーション ,  アップレギュレーション ,  インターロイキン6 ,  アポトーシス ,  p53タンパク質 ,  Baxタンパク質
準シソーラス用語： p21 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (6件)： 腎臓線維症 ,  条件的に不死化した近位尿細管上皮細胞 ,  Bcl-2ファミリー蛋白質 ,  老化関連分泌表現型(SASP) ,  細胞周期停止 ,  アポトーシス

分類 (2件)： 細胞生理一般  (EF02010S) ,  泌尿生殖器の基礎医学  (GM01020T)

引用文献 (63件)：

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• BaarM. P., BrandtR. M. C., PutavetD. A., KleinJ. D. D., DerksK. W. J., BourgeoisB. R. M., et al (2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell 169, 132-e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.031
• BirchJ., GilJ. (2020). Senescence and the SASP: many Therapeutic Avenues. Genes Dev. 34, 1565-1576. doi: 10.1101/gad.343129.120
• BodnarA. G., OuelletteM., FrolkisM., HoltS. E., ChiuC. P., MorinG. B., et al (1998). Extension of Life-Span by Introduction of Telomerase into normal Human Cells. Science 279, 349-352. doi: 10.1126/science.279.5349.349
• BoorP., OstendorfT., FloegeJ. (2010). Renal Fibrosis: Novel Insights into Mechanisms and Therapeutic Targets. Nat. Rev. Nephrol. 6, 643-656. doi: 10.1038/nrneph.2010.120

タイトルに関連する用語 (6件)： 老化 ,  研究 ,  モデル ,  ヒト ,  不死化 ,  近位尿細管上皮細胞