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J-GLOBAL ID：202202283967263762   整理番号：22A0476015

ARN25068はタウ関連神経疾患をタックルするための3重GSK-3β/FYN/DYRK1A阻害剤に対する多用途出発点である【JST・京大機械翻訳】

ARN25068, a versatile starting point towards triple GSK-3β/FYN/DYRK1A inhibitors to tackle tau-related neurological disorders

著者 (16件)： Demuro Stefania (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Demuro Stefania (Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Via Belmeloro 6, 40126, Bologna, Italy) ,  Sauvey Conall (Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, 92093, United States) ,  Tripathi Shailesh K. (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Di Martino Rita M.C. (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Shi Da (Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, 92093, United States) ,  Ortega Jose A. (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Russo Debora (D3 PharmaChemistry, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego, 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Balboni Beatrice (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Balboni Beatrice (Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Via Belmeloro 6, 40126, Bologna, Italy) ,  Giabbai Barbara (Protein Facility, Elettra Sincrotrone Trieste S.C.p.A., SS 14 - Km 163, 5 in AREA Science Park, 34149, Trieste, Italy) ,  Storici Paola (Protein Facility, Elettra Sincrotrone Trieste S.C.p.A., SS 14 - Km 163, 5 in AREA Science Park, 34149, Trieste, Italy) ,  Girotto Stefania (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Abagyan Ruben (Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, 92093, United States) ,  Cavalli Andrea (Computational and Chemical Biology, Istituto Italiano di Tecnologia, Via Morego 30, 16163, Genoa, Italy) ,  Cavalli Andrea (Department of Pharmacy and Biotechnology, University of Bologna, Via Belmeloro 6, 40126, Bologna, Italy)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 229  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒトkinomeは,いくつかの経路で重要な役割をする。その調節不全は,加齢集団に劇的な影響を伴う多様な中枢神経系(CNS)関連障害と関連している。それらの中で,アルツハイマー病(AD)および前頭側頭葉変性(FTLD-タウ)のようなタウオパチーは,神経原線維タングル(NFTs)として知られる高リン酸化タウ陽性細胞内封入体の存在により病理学的に定義される神経変性疾患である。古典的「1つの標的,1つの薬物」アプローチと比較して優れた治療効果を達成するために,協奏的薬理学的アプローチを通して異常なタウリン酸化に関与する複数の蛋白質キナーゼ(PK)の同時調節の大きな可能性を報告した。ここでは,ADとタウオパチーで出現する標的であるDYRK1Aに対する阻害活性を示す,低ナノモルと良くバランスした二重GSK-3βとFYN阻害剤,ARN25068(4)の同定と性質を報告する。コンピュータおよびX線研究は,すべての3つのPKの結合部位におけるATP競合阻害剤の化合物4の典型的H結合パターンを強調する。Tau0N4R-TM-tGFP U2OS細胞株におけるタウリン酸化アッセイにおいて,4はタウリン酸化の程度を減少させ,タウ安定化微小管束を促進した。結論として,この化合物は,タウ過剰リン酸化に取り組むための強力で良くバランスした三重GSK-3β/FYN/DYRK1A阻害剤を開発するための更なるSAR探索のための有望なプロトタイプとして現れる。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 水素結合 ,  ヒト ,  封入体 ,  リン酸化 ,  タンパク質キナーゼ ,  微小管 ,  *神経系疾患 ,  結合部位 ,  側頭葉 ,  薬理学 ,  Alzheimer病 ,  コンピュータ
準シソーラス用語： 神経変性疾患 ,  タウオパチー ,  *グリコーゲンシンターゼキナーゼ3 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (9件)： 中枢神経系 ,  タウオパシー ,  キナーゼ阻害剤 ,  マルチターゲット化合物 ,  ドッキング研究 ,  X線研究 ,  酵素および細胞ベースアッセイ ,  タウリン酸化アッセイ ,  選択性

分類 (2件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  神経系の疾患  (GN03000O)

タイトルに関連する用語 (9件)： 神経疾患 ,  タックル ,  3重 ,  GSK-3β ,  Fyn ,  DYRK1A ,  阻害剤 ,  用途 ,  出発点