文献

J-GLOBAL ID：202202284173554717   整理番号：22A0100221

齧歯類モデルにおけるin vivo抗線維化効果を示すインドール系非酸性オートタキシン(ATX)阻害剤の構造的およびPK誘導同定【JST・京大機械翻訳】

Structural and PK-guided identification of indole-based non-acidic autotaxin (ATX) inhibitors exhibiting high in vivo anti-fibrosis efficacy in rodent model

著者 (9件)： Lei Hongrui (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Cao Zhi (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Wu Huinan (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Li Tong (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Wang Xinyu (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Chen Yuxiang (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Ma Enlong (Department of Pharmacology, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Sun Lixin (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China) ,  Zhai Xin (Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 227  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ここ数十年間,オートタキシン(ATX)/リゾホスファチジン酸(LPA)軸の薬理学的標的化は,優れた疾患管理利点を説明した。ここでは,構造活性相関(SARs)の範囲を拡張するために,15種のインドール系カルバメート誘導体(1~15)を調製し,ATX阻害能を評価した。それらの中で,モルホリン部分を有する化合物4は,最適ATX阻害剤(0.41nM)として同定され,陽性対照GLPG1690(2.90nM)より優れていた。貧弱な薬物動態(PK)特性の難治性問題を解決するために,尿素部分を,化合物16~30を与えるカルバメートの代用物として導入した。専用修飾は,ATX阻害の最小犠牲(2.17nM)で,満足な水溶性とPKプロファイルを有するジエタノールアミンエンティティ30を同定した。最も有望な候補30をブレオマイシンチャレンジマウス肺線維症モデルにおける抗線維症効果について評価した。30の処置で,肺ホモジネートと気管支肺胞液(BALF)サンプルの両方におけるin vivoATX活性は,有意に下方制御された。さらに,肺組織におけるプロ線維症サイトカイン形質転換成長因子-β(TGF-β),インターロイキン-6(IL-6)および腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の遺伝子発現は,正常レベルまで減少した。まとめると,有望な生物学的効果は,線維症関連疾患における30の潜在用途を支持する可能性がある。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 構造活性相関 ,  肺胞 ,  *齧歯類 ,  肺線維症 ,  薬理学 ,  インターロイキン ,  TNF【壊死因子】 ,  遺伝子発現 ,  ターゲティング ,  線維症 ,  ダウンレギュレーション ,  サイトカイン ,  ウレア化合物 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： *抗線維化作用 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： インドール系ATX阻害剤 ,  カルバマート/尿素リンカー ,  計算解析 ,  PK ,  抗線維症

分類 (1件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： 尿素 ,  インドール

タイトルに関連する用語 (9件)： 齧歯類 ,  モデル ,  抗線維化効果 ,  インドール ,  酸性 ,  オートタキシン ,  阻害剤 ,  誘導 ,  同定