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J-GLOBAL ID：202202286569570243   整理番号：22A0324848

多剤耐性を克服するコルヒチン結合部位を標的とする新規チューブリン阻害剤としてのビフェニル誘導体の同定と最適化【JST・京大機械翻訳】

Identification and optimization of biphenyl derivatives as novel tubulin inhibitors targeting colchicine-binding site overcoming multidrug resistance

著者 (7件)： Cheng Bao (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Zhu Guirong (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Meng Linghua (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Wu Guolin (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Chen Qin (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Ma Shengming (Research Center for Molecular Recognition and Synthesis, Department of Chemistry, Fudan University, 220 Handan Lu, Shanghai, 200433, PR China) ,  Ma Shengming (State Key Laboratory of Organometallic Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, 345 Lingling Lu, Shanghai, 200032, PR China)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 228  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 微小管標的化剤(MTA)は,最も成功した化学療法薬であるが,それらの効果は多剤耐性(MDR)の開発によりしばしば制限される。したがって,MDRを克服する能力を有する新規MTAの開発が緊急に必要である。本稿では,非対称ビアリール化合物の修飾により,癌細胞に対して強力な抗増殖活性を有する新規化合物dxy-175を発見した。機構研究は,dxy-175がチューブリンのコルヒチン結合部位との相互作用によりチューブリン重合を阻害し,G_2/M期での細胞周期停止を引き起こすことを明らかにした。チューブリンによるdxy-175の予測結合モデルに基づいて,一連の新しい4-ベンゾイルビフェニル類似体を設計し合成した。それらの中で,ヒト肝臓ミクロソームにおいて改善された溶解性と良好な安定性を有する塩酸塩化合物12eは,低いナノモル範囲のIC_50値で最も強力な抗増殖活性を示し,in vivoで乳癌4T1異種移植の成長を著しく阻害した。特に,12eはP-gp仲介MDRを効果的に克服し,予備データは12eがP糖蛋白質(P-gp)の基質ではないことを示唆した。まとめると,本研究は,強力な抗癌活性とMDRを回避する能力を有するコルヒチン結合部位を標的とする新規MTA12eを明らかにする。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： *最適化 ,  相互作用 ,  重合 ,  抗腫瘍作用 ,  腫瘍細胞 ,  微小管 ,  *結合部位 ,  停止 ,  異種移植 ,  *チューブリン ,  作用 ,  ターゲティング ,  乳房腫瘍 ,  *多剤耐性 ,  脂環式化合物 ,  脂肪酸 ,  エノールエーテル ,  カルボアミド ,  フェノールエーテル ,  エノン ,  芳香族縮合化合物 ,  側鎖アミンアルカロイド
準シソーラス用語： 細胞周期停止 ,  抗増殖活性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： ビフェニル誘導体 ,  抗癌活性 ,  チューブリン阻害剤 ,  多剤耐性

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  薬物の合成  (GV01030F)

物質索引 (1件)： コルヒチン

タイトルに関連する用語 (9件)： 多剤耐性 ,  コルヒチン ,  結合部位 ,  標的 ,  チューブリン ,  阻害剤 ,  ビフェニル誘導体 ,  同定 ,  最適化