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J-GLOBAL ID：202202287230068195   整理番号：22A0972149

発癌性UHRF1のクロマチン結合ドメイン選択的小分子阻害剤の発見と機構【JST・京大機械翻訳】

Discovery and Mechanism of Small Molecule Inhibitors Selective for the Chromatin-Binding Domains of Oncogenic UHRF1

著者 (10件)： Liu Wallace H. (Department of Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Liu Wallace H. (Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Miner Robert E. III (Department of Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Miner Robert E. III (Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Albaugh Brittany N. (Department of Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Albaugh Brittany N. (Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Ananiev Gene E. (Carbone Cancer Center, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Wildman Scott A. (Carbone Cancer Center, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Denu John M. (Department of Biomolecular Chemistry, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States) ,  Denu John M. (Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin, United States)
資料名： Biochemistry  (Biochemistry)
巻： 61  号： 5  ページ： 354-366  発行年： 2022年 
JST資料番号： B0270B  ISSN： 0006-2960  CODEN： BICHAW  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： クロマチン異常は癌細胞の共通特徴であり,腫瘍抑制遺伝子を抑制するDNAメチル化プロファイルの変化を示す。これらのエピジェネティックパターンは部分的に確立され,UHRF1(ユビキチン様PHD及びRINGフィンガードメイン含有蛋白質1)により維持され,複数の読取ドメインを介して既存のメチル化状態を感知し,DNAメチルトランスフェラーゼの動員を通して修飾を補強する。UHRF1の小分子阻害剤は,分子機能を明らかにする重要なツールであるが,完全長蛋白質との関連でUHRF1-ヒストン結合を遮断できる化合物は存在しない。ここでは,低マイクロモル効力でUHRF1-ヒストン相互作用を選択的に阻害する化合物の作用の発見と機構を報告する。生化学的分析は,これらの分子がUHRF1のPHDフィンガーを標的とする最初の阻害剤であり,特にPHDフィンガーとヒストンH3アルギニン2相互作用を破壊することを明らかにした。重要なことに,このユニークな阻害機構は,in vitroおよび細胞においてヒストンと完全長UHRF1の結合を置換するのに十分である。まとめると,本研究は,ヒストン相互作用の駆動におけるPHDフィンガーの重要な役割への洞察を提供し,特異的結合ポケットを介してこのドメインを標的とすることは,UHRF1-ヒストン阻害のための扱いやすい戦略であることを示した。Copyright 2022 American Chemical Society All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  メチル化 ,  *クロマチン ,  腫瘍細胞 ,  ヒストン ,  *結合部位 ,  DNAメチルトランスフェラーゼ ,  ユビキチン ,  in vitro実験 ,  癌抑制遺伝子 ,  *分子標的治療薬 ,  エピジェネティクス
準シソーラス用語： DNAメチル化 ,  ヒストンH3 ,  *ドメイン構造 ,  *小分子阻害剤 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 酵素一般  (EB09010D)

タイトルに関連する用語 (6件)： 発癌性 ,  UHRF1 ,  クロマチン ,  結合ドメイン ,  小分子阻害剤 ,  発見