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J-GLOBAL ID：202202288144090500   整理番号：22A1114822

光スイッチ可能なDFGアウトRETキナーゼ阻害剤の設計と開発【JST・京大機械翻訳】

Design and development of photoswitchable DFG-Out RET kinase inhibitors

著者 (9件)： Xu Yongjin (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Gao Chunxia (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Andreasson Mans (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Haversen Liliana (Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, SE, 41345, Gothenburg, Sweden) ,  Carrasco Marta P. (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Fleming Cassandra (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Lundbaeck Thomas (Mechanistic and Structural Biology, Discovery Sciences, R&D, AstraZeneca, SE, 431 83, Molndal, Sweden) ,  Andreasson Joakim (Department of Chemistry and Chemical Engineering, Physical Chemistry, Chalmers University of Technology, SE, 41296, Gothenburg, Sweden) ,  Grotli Morten (Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, SE, 41296, Gothenburg, Sweden)
資料名： European Journal of Medicinal Chemistry  (European Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 234  ページ： Null  発行年： 2022年 
JST資料番号： E0845A  ISSN： 0223-5234  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： トランスフェクション中(RET)は複数のヒト組織の発生に必要な膜貫通受容体チロシンキナーゼであるが,ヒト癌の重要な寄与因子である。再配列または点変異を介したRET活性化は,甲状腺および肺癌で生じる。さらに,野生型RETの活性化は,腫瘍の成長および広範な癌群の普及を促進する,ますます認識された機構である。したがって,RETは小分子キナーゼ阻害剤のための魅力的な治療標的である。光によるRETシグナル伝達の非侵襲的制御は,in vivoでのその複雑な時空間動力学を明らかにする有望性を提供する。本研究では,複素環由来アゾベンゼンに基づく光スイッチ可能DFGアウトRETキナーゼ阻害剤を開発し,RET活性のフォトニック制御を可能にした。DFG-outキナーゼ阻害剤の結合様式と試験モデルとしてRETキナーゼを用いて,アゾヘテロアレーンを構成するキノリン「頭部」を有する光スイッチ可能な阻害剤を開発した。このアゾ化合物は,E-異性体と光濃縮Z-異性体の間の生物活性の差を増加させるために,3つの異なる戦略によってさらに修飾した。スチルベン系誘導体をモデル化合物として用いて,対応するアゾ化合物に最終的に導入できる置換基の選択を誘導した。最も有望なキノリン系化合物は生化学的アッセイにおいて2つの異性体間の生物活性において15倍以上の差異を示した。しかし,同じ化合物は細胞アッセイにおいてZ/E(IC_50)比の減少を示し,安定性問題に暫定的に割り当てられた。対応するスチルベン化合物は100以上のZ/E(IC_50)比を示し,生化学アッセイで測定したものと一致した。最後に,7-アザインドールに基づく光スイッチ可能なDFG-outキナーゼ阻害剤は,生化学的および細胞に基づくアッセイの両方で,また還元条件下でも優れた安定性と同様に,2つの異性体間の生物活性において10倍以上の差異を示すことが示された。Copyright 2022 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ヒト ,  アゾ化合物 ,  生物活性 ,  複素環化合物 ,  異性体 ,  *光スイッチ ,  小分子 ,  点突然変異 ,  トランスフェクション ,  野生型 ,  肺腫瘍 ,  受容体型チロシンキナーゼ ,  芳香族炭化水素 ,  オレフィン化合物 ,  芳香族化合物
準シソーラス用語： *キナーゼ , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： 光薬理学 ,  RETキナーゼ ,  DFGアウト ,  光スイッチ ,  アゾヘテロアレーン

分類 (3件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (2件)： スチルベン ,  アゾベンゼン

タイトルに関連する用語 (5件)： 光スイッチ ,  RET ,  キナーゼ阻害剤 ,  設計 ,  開発