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J-GLOBAL ID：202202289067116226   整理番号：22A0885171

足場ハイブリダイゼーションによる強力なベンゾイミダゾール誘導体の設計と合成および乳癌細胞株に対する抗増殖性およびアポトーシス促進性活性の評価【JST・京大機械翻訳】

The design and synthesis of potent benzimidazole derivatives via scaffold hybridization and evaluating their antiproliferative and proapoptotic activity against breast and lung cancer cell lines

著者 (5件)： Elgawish Mohamed Saleh (Medicinal Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, Suez Canal University, Ismailia 41522, Egypt. [e-mail]) ,  Nafie Mohamed S. ,  Yassen Asmaa S. A. ,  Yamada Koji ,  Ghareb Nagat
資料名： New Journal of Chemistry  (New Journal of Chemistry)
巻： 46  号： 9  ページ： 4239-4256  発行年： 2022年 
JST資料番号： H0785A  ISSN： 1144-0546  CODEN： NJCHE5  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬物発見と開発で使用される現在のアプローチの1つは,分子ハイブリダイゼーションによる既存の構造モチーフからの新規低分子化合物の合成である。本研究では,乳房(MCF-7)および肺(A549)癌細胞系に対する強力な抗増殖抗血管新生分子として,金属フリー合成経路を用いて,C-Hシクロアミノ化により,新しい一連のベンゾイミダゾ[1,5-a]イミダゾール,ベンゾイミダゾ[1,2-c]チアゾール,ベンズイミダゾトリアジンおよびベンゾイミダゾ[1,2-c]キナゾリン足場を合成した。複素環によるベンズイミダゾール足場の拡大は,ATP結合部位と隣接疎水性ポケットを占有する三座環状系をもたらし,余分なH結合を通してVEGFR2に対する有望な親和性と選択性を誘導し,入口領域を完全に占有した。分子ドッキング研究は,設計した化合物の大部分が,DFG-in立体配座を採用するVEGFR-2と結合し,そこではベンズイミダゾール足場がヒンジ領域を占め,中心芳香族環がヒンジ領域に隣接する疎水性領域Iを占有し,水素結合ドナー/アクセプタが水素結合リッチ領域に結合することを示した。-12.47kJ mol-1のドッキングスコアと-132.68kcal mol-1のGlide E-モデル値を有するレンバチニブと比較して,化合物17は-8.95kJ mol-1のドッキングスコアと-92.17kcal mol-1のGlide Eモデル値を有した。設計した分子は,MCF-7とA549に対して9.2から42.3μMの範囲のIC_50値で,有望なin situ細胞毒性活性を示し,5-フルオロウラシル(MCF-7とA549に対してそれぞれ10.32と5.8μMのIC_50値を有する)に匹敵した。また,それらは他の設計したキナーゼと比較してVEGFR2に対する選択的in vitro阻害活性を示し,化合物17はソラフェニブ(30nM)と同様にIC_50値(23nM)を示した。フローサイトメトリーおよび細胞周期分析は,アポトーシス細胞死誘導が,ある種のカスパーゼおよび腫瘍抑制因子P53の活性化を介し,A549細胞系で生じ,BAXおよびPUMAの生成を抑制することを明らかにした。さらに,提案された化合物は,in silico ADME研究で予想されるように,ヒト使用のための許容範囲内の物理化学的および薬物動態特性を示し,それらを新しい製剤の開発のための分子に導く。Copyright 2022 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： ドナー ,  立体配座 ,  ドッキング ,  疎水性 ,  ヒト ,  結合部位 ,  複素環化合物 ,  化合物 ,  分子認識 ,  in vitro実験 ,  *アポトーシス ,  MCF7細胞 ,  A549細胞 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： 分子ドッキング ,  *抗増殖活性 , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (1件)： ベンゾイミダゾール

タイトルに関連する用語 (10件)： 足場 ,  ハイブリダイゼーション ,  ベンゾイミダゾール誘導体 ,  設計 ,  乳癌 ,  細胞株 ,  抗増殖性 ,  アポトーシス ,  活性 ,  評価