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J-GLOBAL ID：202202289886634223   整理番号：22A1176540

強力な新規CDK4/6分解剤LPM3770277はトリプルネガティブ乳癌に対する抗腫瘍効果を発揮する【JST・京大機械翻訳】

LPM3770277, a Potent Novel CDK4/6 Degrader, Exerts Antitumor Effect Against Triple-Negative Breast Cancer

著者 (9件)： Qiu Jiahao (1Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation (Yantai University), School of Pharmacy, Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, Yantai, China) ,  Bai Xinfa (2Luye Pharma Group, Yantai, China) ,  Zhang Wenjing (2Luye Pharma Group, Yantai, China) ,  Ma Mingxu (2Luye Pharma Group, Yantai, China) ,  Wang Wenyan (3School of Pharmacy, Binzhou Medical University, Yantai, China) ,  Liang Ye (3School of Pharmacy, Binzhou Medical University, Yantai, China) ,  Wang Hongbo (1Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation (Yantai University), School of Pharmacy, Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, Yantai, China) ,  Tian Jingwei (1Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation (Yantai University), School of Pharmacy, Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, Yantai, China) ,  Yu Pengfei (3School of Pharmacy, Binzhou Medical University, Yantai, China)
資料名： Frontiers in Pharmacology (Web)  (Frontiers in Pharmacology (Web))
巻： 13  ページ： 853993  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7091A  ISSN： 1663-9812  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： トリプルネガティブ乳癌(TNBC)は,有意な悪性腫瘍と予後不良の乳癌のサブタイプであるが,効果的な治療は限られている。細胞周期におけるCDK4/6の重要な役割と,ある種の癌に対するCDK4/6阻害剤の見かけの成功を考えると,本研究では,TNBCに対するCDK4/6分解菌を開発するための疎水性標識技術の利用を試みた。3つの化合物を合成し,それらのin vitro細胞毒性を評価するために,臨床的に承認されたCDK4/6阻害剤,アベマキシブの主要な代謝産物の化学構造に基づく。LPM3770277は,一連の結合およびCDK4/6分解研究によってさらに確認された最も有望な化合物として,外れた。LPM3770277はCDK4/6に結合し,時間依存的にCDK4/6蛋白質分解を増加させた。機構研究は,LPM3770277が2つの機械(プロテアソームとリソソーム促進オートファジー)を介してCDK4/6分解作用を発揮することを明らかにした。in vivo TNBC異種移植癌モデルを用い,LPM3770277がアベマシブと比較して優れた抗腫瘍効果と安全性を示すことを見出したが,両化合物は細胞周期停止に対し同様の効果を示した。結論として,本研究は,疎水性タグを用いてTNBCに対するCDK4/6分解菌を開発し,特性化して,TNBCに対する潜在的処理を開発するための戦略として疎水性タグの生存率を強く示唆した。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 疎水性 ,  *抗腫瘍作用 ,  代謝産物 ,  細胞周期 ,  生存率 ,  異種移植 ,  リソソーム ,  タンパク質分解 ,  予後 ,  *乳房腫瘍 ,  プロテアソーム ,  オートファジー
準シソーラス用語： 悪性腫瘍 ,  予後不良 ,  細胞周期停止 ,  *トリプルネガティブ乳癌 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： トリプルネガティブ乳癌 ,  CDK4/6分解装置 ,  疎水性標識 ,  プロテアソーム ,  リソソーム促進オートファジー

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

引用文献 (24件)：

• AdjeiA. A. (2006). What Is the Right Dose? the Elusive Optimal Biologic Dose in Phase I Clinical Trials. J. Clin. Oncol. 24 (25), 4054-4055. doi: 10.1200/JCO.2006.07.4658
• AhmedT. A., AdamopoulosC., KarouliaZ., WuX., SachidanandamR., AaronsonS. A., et al (2019). SHP2 Drives Adaptive Resistance to ERK Signaling Inhibition in Molecularly Defined Subsets of ERK-dependent Tumors. Cell Rep 26 (1), 65-e5. doi: 10.1016/j.celrep.2018.12.013
• AsgharU. S., BarrA. R., CuttsR., BeaneyM., BabinaI., SampathD., et al (2017). Single-Cell Dynamics Determines Response to CDK4/6 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 23 (18), 5561-5572. doi: 10.1158/1078-0432.Ccr-17-0369
• BustamanteH. A., GonzálezA. E., Cerda-TroncosoC., ShaughnessyR., OtthC., SozaA., et al (2018). Interplay between the Autophagy-Lysosomal Pathway and the Ubiquitin-Proteasome System: A Target for Therapeutic Development in Alzheimer's Disease. Front Cel Neurosci 12, 126. doi: 10.3389/fncel.2018.00126
• CrommP. M., CrewsC. M. (2017). Targeted Protein Degradation: from Chemical Biology to Drug Discovery. Cell Chem Biol 24 (9), 1181-1190. doi: 10.1016/j.chembiol.2017.05.024

タイトルに関連する用語 (4件)： Cdk4 ,  分解 ,  トリプルネガティブ乳癌 ,  抗腫瘍効果