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J-GLOBAL ID：202202291524279020   整理番号：22A1025601

RelAはマウスPDAC細胞におけるDNA修復/Ref-1酸化還元シグナリング蛋白質への細胞応答増強と細胞酸化還元ホメオスタシス回復のための必須標的である【JST・京大機械翻訳】

RelA Is an Essential Target for Enhancing Cellular Responses to the DNA Repair/Ref-1 Redox Signaling Protein and Restoring Perturbated Cellular Redox Homeostasis in Mouse PDAC Cells

著者 (17件)： Mijit Mahmut (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Wireman Randall (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Armstrong Lee (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Gampala Silpa (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Hassan Zonera (2Department of Clinic and Polyclinic for Internal Medicine II, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany) ,  Schneeweis Christian (2Department of Clinic and Polyclinic for Internal Medicine II, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany) ,  Schneider Guenter (3Department of General, Visceral and Pediatric Surgery, University Medical Center Gottingen, Gottingen, Germany) ,  Zhang Chi (4Department of Medical and Molecular Genetics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Zhang Chi (5Department of Biohealth Informatics, Indiana University-Purdue University (IUPUI), Indianapolis, IN, United States) ,  Zhang Chi (6Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Fishel Melissa L. (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Fishel Melissa L. (7Department of Pharmacology and Toxicology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Fishel Melissa L. (8Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Kelley Mark R. (1Department of Pediatrics, Herman B Wells Center for Pediatric Research, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Kelley Mark R. (7Department of Pharmacology and Toxicology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Kelley Mark R. (8Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, United States) ,  Kelley Mark R. (9Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center, Indiana University, Indianapolis, IN, United States)
資料名： Frontiers in Oncology (Web)  (Frontiers in Oncology (Web))
巻： 12  ページ： 826617  発行年： 2022年 
JST資料番号： U7089A  ISSN： 2234-943X  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： スイス (CHE)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 膵管腺癌(PDAC)は,現在の治療処方に対する不良な反応を伴う死亡癌の一つである。多機能DNA修復-酸化還元シグナル伝達蛋白質Ref-1は,NF-κB(RelA),STAT3,AP-1を含むいくつかの転写因子(TF)を活性化する酸化還元シグナリング機能を有する。これらはPDACにおけるシグナル伝達に関与し,癌の進行および治療抵抗性と関連する。多くの研究は,PDAC炎症反応および治療抵抗性におけるRelAの役割を示し,これら炎症反応が膵臓病因中のRef-1酸化還元シグナリング経路を介しどのように調節されるかについてはほとんど知られていない。RelAとSTAT3はRef-1の2つの主要な標的であり,PDACの病因において重要である。Ref-1阻害に応答するRelAの機構的役割を解読するために,著者らは遺伝子操作KrasG12D駆動マウスモデルからPDAC細胞(KC3590)を用い,完全に機能的RelA添加バック(クローン13;C13)を有するRelA(Patent/Vector)またはKC3590細胞も機能的に欠損した。RelA欠損細胞はRef-1酸化還元阻害剤APX3330,APX2009及びAPX2014に対して耐性であり,それらの感受性はRelA促進細胞において回復することを示した。STAT3のノックダウンは,どちらの細胞型においてもRef-1酸化還元阻害剤に対する細胞感受性を変化させなかった。遺伝子発現解析は,Ref-1阻害剤が機能的RelAが存在するとき,IL-8,FOSB,およびc-Junを有意に減少させることを示した。また,既知Ref-1酸化還元モジュレータであるPRDX1がRef-1阻害剤細胞応答に寄与することを示した。機能的RelAが存在するときのPRDX1のノックダウンは,Ref-1阻害剤に応答して劇的に増加したPDAC致死をもたらした。増強された細胞死滅は,細胞内ROS産生の増加のためではなかった。Ref-1阻害は,細胞におけるNADP/NADPH比を低下させたが,PRDX1ノックダウンの添加は,この酸化還元不均衡を更にしなかった。このデータは,Ref-1阻害後の細胞死の機構が,少なくとも部分的にRelAを介して仲介され,STAT3ではないことを示唆する。PRDX1-Ref-1相互作用の破壊によるレドックスシグナル伝達のさらなる不均衡は,治療上の意味を持つ可能性がある。著者らのデータは,KrasG12D遺伝子型を有するPDAC細胞におけるRef-1酸化還元シグナル伝達の仲介におけるRelAの重要な役割をさらに支持し,PDAC薬剤耐性と戦うための新しい治療戦略を提供する。Copyright 2022 The Author(s) All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  遺伝子型 ,  炎症 ,  *マウス ,  免疫反応 ,  薬物耐性 ,  *酸化還元反応 ,  *DNA修復 ,  遺伝子操作 ,  クローン ,  治療法 ,  治療計画 ,  細胞情報伝達 ,  細胞死 ,  病因 ,  NFκB
準シソーラス用語： 炎症反応 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (8件)： 膵管腺癌(PDAC) ,  Ape1 ,  転写因子 ,  relA ,  DNA修復 ,  レドックスシグナリング ,  PRDX1 ,  STAT3

分類 (2件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

引用文献 (47件)：

• Sarantis P, Koustas E, Papadimitropoulou A, Papavassiliou AG, Karamouzis MV. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Treatment Hurdles, Tumor Microenvironment and Immunotherapy. World J Gastrointest Oncol (2020) 12(2):173-81. doi: doi: 10.4251/wjgo.v12.i2.173
• Ischenko I, D'Amico S, Rao M, Li J, Hayman MJ, Powers S, et al. KRAS Drives Immune Evasion in a Genetic Model of Pancreatic Cancer. Nat Commun (2021) 12(1):1482. doi: doi: 10.1038/s41467-021-21736-w
• Hu HF, Ye Z, Qin Y, Xu XW, Yu XJ, Zhuo QF, et al. Mutations in Key Driver Genes of Pancreatic Cancer: Molecularly Targeted Therapies and Other Clinical Implications. Acta Pharmacol Sin (2021) 42(11):1725-41. doi: doi: 10.1038/s41401-020-00584-2
• Silke J, O'Reilly LA. NF-κB and Pancreatic Cancer; Chapter and Verse. Cancers (Basel) (2021) 13(18):4510. doi: doi: 10.3390/cancers13184510
• Ling J, Kang Y, Zhao R, Xia Q, Lee DF, Chang Z, et al. KrasG12D-Induced IKK2/beta/NF-kappaB Activation by IL-1alpha and P62 Feedforward Loops Is Required for Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell (2012) 21(1):105-20. doi: doi: 10.1016/j.ccr.2011.12.006

タイトルに関連する用語 (12件)： RelA ,  マウス ,  細胞 ,  DNA修復 ,  酸化還元 ,  シグナリング ,  蛋白質 ,  細胞応答 ,  増強 ,  酸化還元ホメオスタシス ,  回復 ,  標的