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J-GLOBAL ID：202202291768650372   整理番号：22A0885362

μ-オピオイド受容体に対するアゴニストと二つの異なるトランスデューサ間のアロステリック結合機構への分子洞察【JST・京大機械翻訳】

Molecular insights into the allosteric coupling mechanism between an agonist and two different transducers for μ-opioid receptors

著者 (6件)： Zhang Fuhui (Faculty of Chemistry, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610064, People’s Republic of China. [e-mail]) ,  Yuan Yuan ,  Chen Yichi ,  Chen Jianfang ,  Guo Yanzhi ,  Pu Xuemei
資料名： Physical Chemistry Chemical Physics  (Physical Chemistry Chemical Physics)
巻： 24  号： 9  ページ： 5282-5293  発行年： 2022年 
JST資料番号： A0271C  ISSN： 1463-9076  CODEN： PPCPFQ  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 薬理学的標的の最も重要なクラスとしてのG蛋白質共役受容体(GPCR)はアロステリック相互作用を介してG蛋白質及びβアレスチン仲介シグナル伝達を調節し,それは治療効果及び副作用のような異なる生化学的及び生理学的作用に関与する。しかし,1つのトランスデューサを他のものに優先的に動員するアロステリック機構は,薬物設計を限定して十分に理解されていない。この課題に動機付けられて,著者らは,アゴニストと1つの特異的変換器(G蛋白質およびβ-アレスチン)によって結合した代表的クラスA GPCR(μ-オピオイド受容体(μOR))の2つの三成分複合体システムを研究するために,平均力(PMF),分子力学PoissonBoltzmann表面積(MM/PBSA)および蛋白質構造ネットワーク(PSN)のポテンシャルと結合した加速分子動力学シミュレーションを利用した。結果は,2つのトランスデューサ結合の間のμORの全構造において有意差が全く存在しないが,μORの細胞内結合領域における変換器依存性変化を示し,β-アレスチンカップリングがG蛋白質と比較してTM7内向き移動を伴うより狭い隙間をもたらすことを示す。加えて,G蛋白質およびβ-アレスチン結合は,受容体に対するアゴニストの結合親和性を増加する。しかし,アゴニストとμOR間の相互作用は,特にβ-アレスチンの動員において重要な役割を果たすECL2との相互作用に対して,トランスデューサ特異的変化を示す。アロステリックネットワーク分析はさらに,Y1483.33,F1523.37,F1563.41,N1914.49,T1603.45,Y1062.44,W2936.48,F2896.44,I2485.54およびY2525.58が,G蛋白質およびβ-アレスチンを等しく活性化するのに重要な役割を果たすことを示した。。さらに,Y148,N1914.49,T1603.45,Y10624,W2936.48,F2896.44,I2484.54およびY2525.58は,G-蛋白質およびβ-アレスチンを等しく活性化する上で重要な役割を果たす。対照的に,M1613.46とR1653.50は,G蛋白質を選択的に動員する重要な寄与を示し,一方,D1643.49とR179ICL2は,β-アレスチンを選択的に活性化するのに重要であることを明らかにした。観察は,偏った活性化機構を理解するために有用な情報を提供する。Copyright 2022 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 相互作用 ,  計算機シミュレーション ,  ネットワーク ,  アロステリック効果 ,  副作用 ,  *薬物 ,  分子内力学 ,  結合部位 ,  ドラッグデザイン ,  親和性 ,  薬理学 ,  *オピエート受容体 ,  GTP結合タンパク質
準シソーラス用語： アレスチン ,  結合親和性 ,  *アゴニスト ,  分子動力学シミュレーション ,  βアレスチン , 【Automatic Indexing@JST】

分類 (1件)： 蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N)

タイトルに関連する用語 (5件)： オピオイド受容体 ,  アゴニスト ,  トランスデューサ ,  分子 ,  洞察