抄録/ポイント:
抄録/ポイント
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薬理学的標的の最も重要なクラスとしてのG蛋白質共役受容体(GPCR)はアロステリック相互作用を介してG蛋白質及びβアレスチン仲介シグナル伝達を調節し,それは治療効果及び副作用のような異なる生化学的及び生理学的作用に関与する。しかし,1つのトランスデューサを他のものに優先的に動員するアロステリック機構は,薬物設計を限定して十分に理解されていない。この課題に動機付けられて,著者らは,アゴニストと1つの特異的変換器(G蛋白質およびβ-アレスチン)によって結合した代表的クラスA GPCR(μ-オピオイド受容体(μOR))の2つの三成分複合体システムを研究するために,平均力(PMF),分子力学PoissonBoltzmann表面積(MM/PBSA)および蛋白質構造ネットワーク(PSN)のポテンシャルと結合した加速分子動力学シミュレーションを利用した。結果は,2つのトランスデューサ結合の間のμORの全構造において有意差が全く存在しないが,μORの細胞内結合領域における変換器依存性変化を示し,β-アレスチンカップリングがG蛋白質と比較してTM7内向き移動を伴うより狭い隙間をもたらすことを示す。加えて,G蛋白質およびβ-アレスチン結合は,受容体に対するアゴニストの結合親和性を増加する。しかし,アゴニストとμOR間の相互作用は,特にβ-アレスチンの動員において重要な役割を果たすECL2との相互作用に対して,トランスデューサ特異的変化を示す。アロステリックネットワーク分析はさらに,Y1483.33,F1523.37,F1563.41,N1914.49,T1603.45,Y1062.44,W2936.48,F2896.44,I2485.54およびY2525.58が,G蛋白質およびβ-アレスチンを等しく活性化するのに重要な役割を果たすことを示した。。さらに,Y148,N1914.49,T1603.45,Y10624,W2936.48,F2896.44,I2484.54およびY2525.58は,G-蛋白質およびβ-アレスチンを等しく活性化する上で重要な役割を果たす。対照的に,M1613.46とR1653.50は,G蛋白質を選択的に動員する重要な寄与を示し,一方,D1643.49とR179ICL2は,β-アレスチンを選択的に活性化するのに重要であることを明らかにした。観察は,偏った活性化機構を理解するために有用な情報を提供する。Copyright 2022 Royal Society of Chemistry All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】