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J-GLOBAL ID：202202291783233704   整理番号：22A0859821

新規持続性ナトリウム電流阻害剤PRAX-562は,治療ナトリウムチャンネル遮断薬の標準と比べて保護指数の改善により強力な抗痙攣活性を有する【JST・京大機械翻訳】

The novel persistent sodium current inhibitor PRAX-562 has potent anticonvulsant activity with improved protective index relative to standard of care sodium channel blockers

著者 (8件)： Kahlig Kristopher M. (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Scott Liam (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Hatch Robert J. (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Hatch Robert J. (Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, Melbourne, Victoria, Australia) ,  Griffin Andrew (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Martinez Botella Gabriel (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Hughes Zoee A. (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA) ,  Wittmann Marion (Praxis Precision Medicines, Boston, Massachusetts, USA)
資料名： Epilepsia  (Epilepsia)
巻： 63  号： 3  ページ： 697-708  発行年： 2022年 
JST資料番号： T0368A  ISSN： 0013-9580  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 目的:本研究は,選択的持続性I_Na阻害剤が,2つの標準電位ゲートナトリウムチャンネル(Na_V)遮断薬と比較して,前臨床有効性と忍容性の改善を示すかどうかを決定するために,ナトリウム電流(I_Na),内因性神経興奮性,および誘発発作からの保護に及ぼすPRAX-562の影響を研究する。方法:パッチクランプ分析を用いてI_Naの阻害を特性化した。マウス脳切片における海馬CA1錐体ニューロンから記録された誘発活動電位を用いて,内因性興奮性に対する影響を測定した。最大電気ショック発作(MES)モデルを用いて抗痙攣活性を評価し,自発運動活性(sLMA)を測定することにより忍容性を評価した。【結果】PRAX-562は,ATX-IIまたはSCN8A変異N1768D(それぞれ,半最大阻害濃度[IC_50]=141および75nmol/L)によって誘発した持続性I_Naを,ピークI_Na強直/休止ブロック(60×選好)と比較して,強力かつ優先的に阻害した。PRAX-562はまた,強力な使用依存性ブロック(トニックブロックに対する31×選好)を示した。このプロフィールは,カルバマゼピン(CBZ;持続性I_Na IC_50=77500nmol・L-1,選好比30×[緊張性ブロック],種々の周波数で観察された使用依存性ブロック)を含む標準Na_V遮断薬とかなり異なる。CBZとは対照的に,PRAX-562は活動電位振幅の僅かな減少のみでニューロン内因性興奮性を減少させた。PRAX-562(10mg/kg po)は,sLMA(MES非結合脳半最大有効濃度=4.3nmol・L-1,sLMA半最大許容濃度=69.7nmol・L-1,保護指数[PI]=16×)に影響することなく,誘発発作を完全に防止した。対照的に,CBZとラモトリギン(LTG)は,約5.5×のPIsを有し,抗痙攣薬と自発運動活性の低下との有意な重複があった。SIGNIFICANCE:PRAX-562はCBZと同様の頑健な前臨床抗痙攣活性を示したが,LTGと比較して改善した。PRAX-562は,持続性I_Naの優先性のため,標準Na_Vブロッカー(CBZおよびLTG)と比較し,前臨床忍容性が有意に改善した。持続性I_Naの優先標的化は,標準Na_V遮断薬が有効性を示したが,忍容性が低い,高興奮性の疾患に対する分化した治療選択肢を示す。Copyright 2022 Wiley Publishing Japan K.K. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【JST・京大機械翻訳】

シソーラス用語： 振幅 ,  ニューロン ,  *抗痙攣作用 ,  抗痙攣薬 ,  興奮 ,  マウス ,  海馬 ,  活動電位 ,  自発運動 ,  ターゲティング ,  発作 ,  パッチクランプ法 ,  *イオン電流 ,  忍容性
準シソーラス用語： *ナトリウム電流 ,  内因性 , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (4件)： 抗てんかん薬 ,  持続性ナトリウム電流 ,  ナトリウムチャンネル遮断薬 ,  忍容性

分類 (2件)： 細胞膜の輸送  (EF04020R) ,  動物起原の毒性  (GZ03020U)

タイトルに関連する用語 (8件)： 持続性 ,  ナトリウム電流 ,  阻害剤 ,  治療 ,  ナトリウムチャンネル遮断薬 ,  標準 ,  指数 ,  抗痙攣活性