金属タンパク質分解酵素阻害剤

Inventor： , , ,
Applicant, Patent owner：
Agent (1)：野河信太郎
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1996500504
Publication number (International publication number)：1998500986
Application date： May. 26, 1995
Publication date： Jan. 27, 1998
Summary：

【要約】一般式(I)の化合物[式中、Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基であり;R1は水素;(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル;フェニル;置換フェニル;フェニル(C1-C6)アルキル;置換フェニル(C1-C6)アルキル;ヘテロサイクリル;置換ヘテロサイクリル;ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;基BSOnA-{式中、nは0、1又は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Aは(C1-C6)アルキルを示す};アミノ;保護されたアミノ;アシルアミノ;OH;SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1-C6)アルキルアミノ;ジ-(C1-C6)アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ;アリール(C1-C6)アルキル;アミノ(C1-C6)アルキル;ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル{これらの中でアミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい};カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり;R2は線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖を示し、その鎖は(i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又は-C(=O)-、-S(→O)-、-S(=O)2-又はRxが水素、メチル又はエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり、及び/又は(ii)C1-C6アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2H、CO2CH3、COCH3、CHO、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH2OH、NHCOCH3から選択される1以上の基で置換されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり;R3はどの官能基が保護されてもよい天然の又は非天然のαアミノ酸の特徴的な側鎖であり、但しR3は水素を示さず;R4は水素、C1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキル){式中、Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミノ}であり;R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である;]又はその塩、水和物又は溶媒化物。該化合物は、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤、特にゼラチナーゼの阻害剤である。

Claim (excerpt)：

クレーム:1.一般式Iの化合物[式中、 Xは-CO2H、-N(OH)CHO又は-CONHOH基であり; R1は水素;(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル;フェニル;置換フェニル;フェニル(C1-C6)アルキル;置換フェニル(C1-C6)アルキル;ヘテロサイクリル;置換ヘテロサイクリル;ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;置換ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル;基BSOnA-{式中、nは0、1又は2であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、Aは(C1-C6)アルキルを示す};アミノ;保護されたアミノ;アシルアミノ;OH;SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1-C6)アルキルアミノ;ジ-(C1-C6)アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ;アリール(C1-C6)アルキル;アミノ(C1-C6)アルキル;ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル{これらの中でアミノ-、ヒドロキシ-、メルカプト-又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基はアミド化されてもよい};カルバモイル、モノ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)カルバモイル、ジ(低級アルキル)アミノ又はカルボキシ-低級アルカノイルアミノにより置換された低級アルキルであり; R2は線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖を示し、その鎖は(i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子又は-C(=O)-、-S(→O)-、-S(=O)2-又はRxが水素、メチル又はエチルである-N(Rx)-基で介在されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり、及び/又は(ii)C1-C6アルキル、OH、OMe、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2H、CO2CH3、COCH3、CHO、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CH2OH、NHCOCH3から選択される1以上の基で置換されてもよい。但し、鎖の上限の長さは28個以下のC、O、S及びN原子であり; R3はどの官能基が保護されてもよい天然の又は非天然のαアミノ酸の特徴的な側鎖であり、但しR3は水素を示さず; R4は水素、C1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキル){式中、Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されるフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノ-又はジ-(C1-C6)アルキルアミノ}であり; R5は水素又は(C1-C6)アルキル基である;]又はその塩、水和物又は溶媒化物。2.立体化学が一般に以下のようである請求項1記載の化合物: R1及びX基を有するC原子 -S、 R2基を有するC原子 -R、 R3基を有するC原子 -S。3.Xが-COOHである請求項1又は2記載の化合物。4.R1がメチル、エチル、水酸基、アリル又はチエニルスルファニルメチル、チエニルスルフェニルメチル、チエニルスルホニルメチル又はフタルイミドメチルである請求項1-3いずれか1つに記載の化合物。5.R1が水素である請求項1-3いずれか1つに記載の化合物。6.R2が線状の飽和又は不飽和C13-C24炭化水素鎖であり、その鎖が(i)1以上の隣り合っていない-O-又は-S-原子で介在されてもよい、及び/又は(ii)任意に置換されてもよく、かつ鎖の長さが13-20、13-18、13-16、14-20、14-18及び14-16、とりわけ13、14、15、16、17又は18個の炭素原子及び任意のO、SとN原子である前述の項いずれかに記載の化合物。7.R2がトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、13-メトキシトリデシル、3-ウンデコキシプロピル、4-デコキシブチル、5-ノノキシペンチル、6-オクトキシヘキシル、7-ヘプタオキシルヘプチル又は8-ヘキサオキシオクチルである請求項1-5いずれかに記載の化合物。8.R2がヘキサデシルである請求項1-5いずれかに記載の化合物。9.R3が(C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、(C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基;又は天然αアミノ酸の特徴的な基、ここでいずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていてもよく;又は基-[Alk]nR6[Alkは、1以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基{R7は水素原子又は(C1-C6)アルキル基}で任意に介在される(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル基であり、nは0又は1であり、R6は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基];又は式-OCH2COR8の基によってフェニル環中に置換されたベンジル基[R8は水酸基、アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体の残基、アミド結合を介して結合している該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];又は複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6)アルカノイル、トルフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ-又はジ-置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基;又は基-CRaRbRc: [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、但しRa、Rb及びRcが全て水素ではない;又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環であるか;又はそれらが結合する炭素原子と共にRa、Rb及びRcが、3員環(例えばアダマンチル)を形成するか;又は Ra及びRbが、それぞれ個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又はRcが水素以外の以下で定義される基又はそれらが結合する炭素原子と共にRa及びRbが、3-8員のシクロアルキル又は3-8員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W{式中、Qは1つの結合又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-C、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換されてもよい]}である前述の項いずれかに記載の化合物。10.R3がベンジル、イソ-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル又は1-メチルチオ-1-メチルエチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項9記載の化合物。11.R3がt-ブチルである請求項9記載の化合物。12.R4がC1-C6アルキル、(C1-C4)パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキル)[Dはヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールを示す]である前述の請求項いずれかに記載の化合物。13.R4がエチル、n-及びイソ-プロピル、n-、sec-及びtert-ブチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2-アセトキシエチル、N-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリドン)プロピル、任意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチルである請求項12記載の化合物。14.R4が水素又はメチルである請求項12記載の化合物。15.R5が水素又はメチルである前述の請求項いずれかに記載の化合物。16.3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3R-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ノナデカン酸(遊離酸)、 3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3R又はS-(2-メルカプト-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(2,2-ジメチル-1S-イソプロピルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸(ジシクロヘキシルアミン塩)、 3-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸(カリウム塩)、 3-(2-メチル-1S-メチルカルバモイル-2-メチルスルファニル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(2-ベンジルスルファニル-2-メチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)ヘプタデカン酸、 3-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチルカルバモイル)オクタデカン酸、 3-(1S-カルバモイル-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル)ノナデカン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)ヘプタデカン酸、 3-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピルカルバモイル)オクタデカン酸、 2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニルエチル)サクシナミド、 N1-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピル)-2R-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-サクシナミド、 N1-(1S-tert-ブチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-サクシナミド、 2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-N1(1S-イソプロピルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-サクシナミド、 N1-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチル-プロピル)-2-ヘキサデシル-N4-ヒドロキシ-サクシナミド、 N4-ヒドロキシ-N1-(1S-メチルカルバモイル-2-フェニル-エチル)-2-テトラデシル-サクシナミド、・・・

IPC (13)：

C07C237/22 , A61K 31/16 ABL , A61K 31/16 ACK , A61K 31/16 ADS , A61K 31/16 AED , A61K 31/16 AER , A61K 31/165 ABE , A61K 31/195 ABG , A61K 31/20 ABJ , C07C259/06 , C07C317/44 , C07C323/60 , C07D521/00

FI (13)：

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