マトリクス金属プロテナイーゼおよびTACEに対する阻害薬としてのオルト-スルホンアミドアリールヒドロキサム酸の製造および使用 | Patent Information

【要約】本発明は、マトリクス金属プロテイナーゼ(例えば、ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ)およびTNF-α変換酵素(TACE、腫瘍壊死因子-α変換酵素)に対する新規な低分子量非ペプチド系阻害薬の発見に関する。かかる阻害薬は、これらの酵素が関係している疾患、例えば、関節炎、腫瘍の増殖や転移、血管形成、組織潰瘍、異常創傷治癒、歯周疾患、骨疾患、蛋白尿、大動脈瘤、外傷性関節損傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄疾患、移植後拒絶反応、液液質、食欲不振、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、うっ血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、HIV感染症、老人性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎、円錐角膜、シューグレン症候群、近視、眼腫、眼の血管形成/血管新生などの治療に有用である。TACEおよびMMPを阻害する本発明のオルトースルホンアミドアリールヒドロキサム酸は、式(1):[式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、A基の隣接炭素に結合している;ここで、Aは、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルであり;Zは、アリール、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール(ここで、アリールは、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、また、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、芳香族ヘテロ環系の5〜6員環;ヘテロアリールがフェニルに縮合しているとき、これらの環の一方または両方は、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい)であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、明細書に記載されている]で示され、また、その医薬上許容される塩、ならびにその光学異性体およびジアステレオマーである。

式:[式中、ヒドロキサム酸部分およびスルホンアミド部分は、A基のフェニルまたはナフチル環の隣接炭素に結合している;ここで、 Aは、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル; Zは、アリール、ヘテロアリール、または、フェニルに縮合したヘテロアリール(ここで、アリールは、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、また、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、芳香族ヘテロ環系の5〜6員環;ヘテロアリールがフェニルに縮合しているとき、これらの環の一方および両方は、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい); R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-ペルフルオロアルキル、-S(O)xR5(ここで、xは0〜2)、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(=NR6)NR5R6;N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、所望により1または2個の二重結合を有していてもよく、また、所望により各々R5から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、3〜6員シクロヘテロアルキル;上で定義したアリールまたはヘテロアリール;所望により各々R4から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよいビフェニル;-SO2NHCOR5または-CONHSO2R5(ここで、R5は、Hではない)、テトラゾール-5-イル、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6;あるいは、各々所望により-COR5、-CN、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-OR5、-C1-C4-ペルフルオロアルキル、-S(O)xR5(ここで、xは0〜2)、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、上で定義した-C3-C6-シクロアルキル、上で定義した3〜6員シクロヘテロアルキル、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、ビフェニル、-SO2NHCOR5または-CONHSO2R5(ここで、R5は、Hではない)、-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、テトラゾール-5-イル、-C(O)NR5OR6、-NR5C(=NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6または-SO2NHCNで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-C1-C6-アルキル、-C2-C6アルケニルまたは-C2-C6-アルキニル、あるいは、所望により1または2個の二重結合を有していてもよい-C3-C6-シクロアルキル; ただし、R1およびR2がAの隣接炭素上に存在するとき、R1およびR2は、それらが結合する炭素と共に、各々O、SおよびNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、また、各々所望により各々R4から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、ヘテロ環系の飽和または不飽和5〜7員環あるいはヘテロアリール5〜6員環;あるいは、所望により各々R4から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよい炭素環系の飽和または不飽和5〜7員環を形成することができる; R5およびR6は、独立して、H、上で定義したアリールおよびヘテロアリール、上で定義した-C3-C6-シクロアルキル、上で定義した-C3-C6-シクロヘテロアルキル、-C1-C4-ペルフルオロアルキル;あるいは、各々所望により-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-OR8、-C1-C4-ペルフルオロアルキル、-S(O)xR8(ここで、xは0〜2)、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、上で定義した-C3-C6-シクロアルキル、上で定義した3〜6員シクロヘテロアルキル、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-SO2NHCOR8または-CONHSO2R8(ここで、R8は、Hではない)、テトラゾール-5-イル、-NR8C(=NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9または-SO2NHCNで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニルまたは-C2-C6-アルキニル; R7は、水素;各々所望により-OH、-COR5、-CN、-C2-C6-アルケニル、-C2-C6-アルキニル、-OR5、-C1-C4-ペルフルオロアルキル、-S(O)xR5(ここで、xは0〜2)、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、上で定義した-C3-C6-シクロアルキル、上で定義した-C3-C6-シクロヘテロアルキル、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、-SO2NHCOR5または-CONHSO2R5(ここで、R5は、Hではない)、テトラゾール-5-イル、-NR5C(=NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6または-SO2NHCNで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニルまたは-C2-C6-アルキニル;あるいは、 R7は、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル;あるいは、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、また、所望によりR1、R2、R3およびR4で置換されていてもよい、5〜6員ヘテロアリール基;あるいは、 R7は、上で定義した-C3-C6-シクロアルキルまたは3〜6員シクロヘテロアルキル;あるいは、 R7CH2-N-A-(ここで、Aは上記と同意義)は、所望によりO、SおよびNから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよい非芳香族1,2-ベンゾ縮合ヘテロ環系の7〜10員環(ここで、該ヘテロ環系の環は、所望により別のベンゼン環に縮合していてもよい)を形成することができる; R8およびR9は、独立して、H、上で定義したアリールまたはヘテロアリール、上で定義した-C3-C7-シクロアルキルまたは3〜6員シクロヘテロアルキル、-C1-C4-ペルフルオロアルキル;各々所望によりヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、-C1-C4-ペルフルオロアルキル、アミノ、モノ-およびジ-C1-C6-アルキルアミノ、カルボン酸、カルボアルコキシおよびカルボアリールオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキサミド第一、モノーおよびジ-C1-C6-アルキルカルバモイルで置換されていてもよい、直鎖または有枝鎖の-C1-C6-アルキル、-C2-C6-アルケニルまたは-C2-C6-アルキニル]で示される化合物、形成しうる場合には、その医薬上許容される塩;あるいは、光学異性体またはジアステレオマーが存在する場合には、その光学異性体またはジアステレオマー。

C07C311/21 , A61K 31/18 , A61K 31/216 , A61K 31/381 , A61K 31/422 , A61K 31/4406 , A61K 31/443 , A61K 31/4433 , A61K 31/4436 , A61K 31/495 , A61K 31/496 , A61K 31/5377 , A61K 31/553 , A61K 31/695 , A61P 1/02 , A61P 1/04 , A61P 9/10 , A61P 13/02 , A61P 13/12 , A61P 17/00 , A61P 19/04 , A61P 25/28 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/18 , A61P 35/04 , A61P 37/00 , A61P 43/00 111 , C07C311/29 , C07D213/42 , C07D267/02 , C07D267/20 , C07D295/12 , C07D333/24 , C07D405/12 , C07D409/04 , C07D409/12 , C07D413/04 , C07D413/12 , C07D413/14

C07C311/21 , A61K 31/18 , A61K 31/216 , A61K 31/381 , A61K 31/422 , A61K 31/4406 , A61K 31/443 , A61K 31/4433 , A61K 31/4436 , A61K 31/495 , A61K 31/496 , A61K 31/5377 , A61K 31/553 , A61K 31/695 , A61P 1/02 , A61P 1/04 , A61P 9/10 , A61P 13/02 , A61P 13/12 , A61P 17/00 , A61P 19/04 , A61P 25/28 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/18 , A61P 35/04 , A61P 37/00 , A61P 43/00 111 , C07C311/29 , C07D213/42 , C07D267/02 , C07D267/20 , C07D295/12 A , C07D295/12 Z , C07D333/24 , C07D405/12 , C07D409/04 , C07D409/12 , C07D413/04 , C07D413/12 , C07D413/14