インテグリン受容体拮抗薬

Inventor： , ,
Applicant, Patent owner：
Agent (1)：川口義雄 (外3名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：2000538696
Publication number (International publication number)：2002508326
Application date： Dec. 14, 1998
Publication date： Mar. 19, 2002
Summary：

【要約】本発明は、化合物および該化合物の誘導体、それらの合成、ならびにそれらのインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリンαvβ3、αvβ5および/またはαvβ6の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒および転移の阻害に有用である。

Claim (excerpt)：

下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。【化1】 [式中、 Wは【化2】 N、OおよびSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の単環式芳香環もしくは非芳香環系(該環において、環窒素原子は未置換であるかあるいは1個のR<SP>1</SP>置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるかあるいは1個もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されている)、および 1以上の環が芳香族であり、N、OおよびSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する9〜14員の多環系(該多環系において、環窒素原子は未置換であるかあるいは1個のR<SP>1</SP>置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるかあるいは1個もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されている)から選択され; Xは、-(CH<SB>2</SB>)<SB>v</SB>-(メチレン(CH<SB>2</SB>)炭素原子は未置換であるかあるいは1個もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されている);N、OおよびSからなる群から選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の単環式芳香環もしくは非芳香環系(該環において、環窒素原子は未置換であるかあるいは1個のR<SP>1</SP>置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるかあるいは1個もしくは2個のR<SP>1</SP>置換基で置換されている)からなる群から選択され; Yは、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-SO-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-、 -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-および -(CH<SB>2</SB>)<SB>m</SB>-S-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-NR<SP>4</SP>-(CH<SB>2</SB>)<SB>p</SB>-からなる群から選択され; YにおけるR<SP>4</SP>以外のメチレン(CH<SB>2</SB>)炭素原子は1個もしくは2個のR<SP>3</SP>置換基によって置換されていても良く; Zは、N、OおよびSからなる群から選択される0〜6個のヘテロ原子を有する6〜11員の芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは多環式の環系(該環系は、未置換であるか0、1、2、3もしくは4個のオキソもしくはチオ置換基によって置換されており、未置換であるかR<SP>10</SP>、R<SP>11</SP>、R<SP>12</SP>およびR<SP>13</SP>からなる群から独立に選択される1個以上の置換基によって置換されている);ただし、Zはフェニルおよびピリジルではなく; R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C<SB>1-10</SB>アルキル、C<SB></SB><SB>3-8</SB>シクロアルキル、C<SB>3-8</SB>シクロヘテロアルキル、C<SB>3-8</SB>シクロアルキルC<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>3-8</SB>シクロヘテロアルキルC<SB>1-6</SB>アルキル、アリール、アリールC<SB>1-8</SB>アルキル、アミノ、アミノC<SB>1-8</SB>アルキル、C<SB>1-3</SB>アシルアミノ、C<SB>1-3</SB>アシルアミノC<SB>1-8</SB>アルキル、(C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、(C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1-8</SB>アルキル、C<SB>1-4</SB>アルコキシ、C<SB>1-4</SB>アルコキシC<SB>1-6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>1-3</SB>アルコキシカルボニル、C<SB>1-3</SB>アルコキシカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキルオキシ、水酸基、ヒドロキシC<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>1-6</SB>アルコキシC<SB>1-6</SB>アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、C<SB>1-8</SB>アルキル-S(O)<SB>p</SB>-、(C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、C<SB>1-8</SB>アルキルカルボニルアミノ、(C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルオキシ、(アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、(アリール)<SB>p</SB>アミノ、アリールC<SB>1-8</SB>アルキルスルホニルアミノおよびC<SB>1-8</SB>アルキルスルホニルアミノからなる群から選択されるか;あるいは同一の炭素原子上にある場合に2個のR<SP>1</SP>置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており; 各R<SP>3</SP>は独立に、水素、アリール、 C<SB>1-10</SB>アルキル、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-S(O)<SB>p</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-C(O)-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-C(O)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-N(R<SP>4</SP>)-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、ハロゲン、水酸基、オキソ、トリフルオロメチル、 C<SB>1-8</SB>アルキルカルボニルアミノ、アリールC<SB>1-5</SB>アルコキシ、 C<SB>1-5</SB>アルコキシカルボニル、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、 C<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルオキシ、 C<SB>3-8</SB>シクロアルキル、 (C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、アミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールアミノカルボニル、アリールC<SB>1-5</SB>アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、 HC≡C(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキル-C≡C(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>3-7</SB>シクロアルキル-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、アリール-C≡C(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキルアリール-C≡C-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 CH<SB>2</SB>=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキル-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>3-7</SB>シクロアルキル-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、アリール-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキルアリール-CH=CH-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキル-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルキルアリール-SO<SB>2</SB>-(CH<SB>2</SB>)<SB>t</SB>-、 C<SB>1-6</SB>アルコキシ、アリールC<SB>1-6</SB>アルコキシ、アリールC<SB>1-6</SB>アルキル、 (C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノ、 (アリール)<SB>p</SB>アミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリールC<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノ、 (アリールC<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールカルボニルオキシ、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルオキシ、 (C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルオキシ、 C<SB>1-8</SB>アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、 C<SB>1-8</SB>アルキルスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルスルホニルアミノ、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 C<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニルアミノ、 C<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニルアミノC<SB>1-8</SB>アルキル、アリールオキシカルボニルアミノC<SB>1-8</SB>アルキル、アリールC<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニルアミノ、アリールC<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニルアミノC<SB>1-8</SB>アルキル、 C<SB>1-8</SB>アルキルカルボニルアミノ、 C<SB>1-8</SB>アルキルカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルアミノ、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アミノカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノ、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノ、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アミノスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノ、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノ、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 C<SB>1-6</SB>アルキルスルホニル、 C<SB>1-6</SB>アルキルスルホニルC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールスルホニルC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルスルホニル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルスルホニルC<SB>1-6</SB>アルキル、 C<SB>1-6</SB>アルキルカルボニル、 C<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、 C<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニルアミノ、 C<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールチオカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニルアミノ、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニルアミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルおよび (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキルからなる群から選択されるか;あるいは同一の炭素原子上にある場合に2個のR<SP></SP><SP>3</SP>置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基またはシクロプロピル基を形成しており; R<SP>3</SP>におけるアルキル基は未置換であるかあるいは1〜3個のR<SP>1</SP>置換基によって置換されており;ただし、各R<SP>3</SP>の選択は、得られる化合物において、R<SP>3</SP>が結合している1個もしくは複数の炭素原子自体が1個以下のヘテロ原子に結合するような形で行われ; 各R<SP>4</SP>は独立に、水素、アリール、アミノカルボニル、 C<SB>3-8</SB>シクロアルキル、アミノC<SB>1-6</SB>アルキル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノカルボニル、 (アリールC<SB>1-5</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルC<SB>1-6</SB>アルキル C<SB>1-8</SB>アルキル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキル、 (C<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>2-6</SB>アルキル、 (アリールC<SB>1-6</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノC<SB>2-6</SB>アルキル、 C<SB>1-8</SB>アルキルスルホニル、 C<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC<SB>1-8</SB>アルコキシカルボニル、 C<SB>1-8</SB>アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルカルボニル、 (C<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノカルボニル、アミノスルホニル、 C<SB>1-8</SB>アルキルアミノスルホニル、 (アリール)<SB>p</SB>アミノスルホニル、 (アリールC<SB>1-8</SB>アルキル)<SB>p</SB>アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールC<SB>1-6</SB>アルキルスルホニル、 C<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニルおよびアリールC<SB>1-6</SB>アルキルチオカルボニルからなる群から選択され; R<SP>4</SP>におけるアルキル基は未置換であるかあるいは1〜3個のR<SP>1</SP>置換基によって置換されており; R<SP>5</SP>およびR<SP>6</SP>はそれぞれ独立に、水素、 C<SB>1-10</SB>アルキル、アリール、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-O-(CH<SB>2</SB>)<SB>s</SB>-、アリール-(CH<SB>2</SB>)<SB>r</SB>-S(O)<SB>p</SB・・・

IPC (17)：

A61K 31/506 , A61K 31/422 , A61K 31/4375 , A61K 31/4525 , A61K 31/4545 , A61P 9/00 , A61P 17/02 , A61P 19/08 , A61P 19/10 , A61P 27/02 , A61P 29/00 , A61P 31/12 , A61P 35/00 , A61P 43/00 111 , C07D471/04 114 , C07D471/08 , C07D487/04 137

FI (17)：

F-Term (34)：

4C050AA01 , 4C050BB04 , 4C050CC04 , 4C050EE02 , 4C050HH01 , 4C065AA04 , 4C065BB09 , 4C065CC06 , 4C065DD02 , 4C065EE02 , 4C065HH02 , 4C065HH05 , 4C065KK01 , 4C065PP07 , 4C065PP13 , 4C065PP14 , 4C086AA01 , 4C086AA02 , 4C086AA03 , 4C086BC21 , 4C086BC42 , 4C086BC69 , 4C086CB09 , 4C086GA02 , 4C086GA07 , 4C086GA09 , 4C086MA01 , 4C086MA04 , 4C086NA14 , 4C086ZA33 , 4C086ZA45 , 4C086ZA97 , 4C086ZB11 , 4C086ZC42

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