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J-GLOBAL ID：200903036931919865

アミジノおよびグアニジノアゼチジノントリプターゼ阻害剤

Inventor： グレゴリー・ビサッチ ,  ウィリアム・エイ・スラサーチク ,  ウヴェ・トローナー ,  ジェイムズ・シー・サットン ,  ロバート・ザーラー ,  スティーブン・セイラー ,  デイビッド・アール・クロネンザル ,  マイケル・イー・ランダゾ ,  ゾンミン・シュ ,  ゾンピン・シ ,  マーク・ディ・シュウィンデン
Applicant, Patent owner： ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー
Agent (1)： 青山 葆 (外1名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：2000555869
Publication number (International publication number)：2002518478
Application date： Jun. 18, 1999
Publication date： Jun. 25, 2002
Summary：

【要約】【化644】【化645】で示される化合物を開示する。これらの化合物はトリプターゼおよび他の酵素系を阻害するか、もしくは選択的トリプターゼ阻害剤であり、抗炎症剤として、特に慢性喘息の治療に有用である。

Claim (excerpt)：

以下の式で示される化合物(その内部塩を含む)または医薬的に許容しうるその塩またはその加水分解性エステルまたはその溶媒和物:【化1】[式中、 R1は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、A2-アリール、【化2】であるか、もしくはR2がアルキルでありR3が水素であるという条件でR1はアルキルであり、 R2およびR3は共に水素であるか、もしくはR3が水素であるという条件でR2はアルキルであるか、R2が水素であるという条件でR3はアルキルであり、 X1は【化3】であり、 A1は【化4】であり、 R4およびR5は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A2-アリール、A2-置換アリール、アリール-A3-アリール、A2-アリール-A3-アリール、ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-シクロアルキル、A2-アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-ヘテロアリール、アリール-A3-へテロシクロアルキル、A2-アリール-A3-ヘテロアリール、A2-アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、A2-シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、A2-シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、A2-シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキルおよびA2-シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、 R6は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A2-アリール、A2-置換アリール、アリール-A3-アリール、A2-アリール-A3-アリール、ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-シクロアルキル、A2-アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-ヘテロアリール、A2-アリール-A3-ヘテロアリール、アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、【化5】アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-N(アルキル)(アルコキシカルボニル)、-N(アルキル)(アリールオキシカルボニル)、アルキルカルボニルアミノ、-N(アルキル)(アルキルカルボニル)または-N(アルキル)(アリールカルボニル)であり、 mは1〜5の整数であり、 YはO、S、N-R4、N-SO2-R7、【化6】であり、 R7はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A2-アリール、A2-置換アリール、ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-アリール、A2-アリール-A3-アリール、アリール-A3-シクロアルキル、A2-アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-ヘテロアリール、A2-アリール-A3-ヘテロアリール、アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-置換アリール、A2-アリール-A3-置換アリール、アリール-A3-置換シクロアルキル、A2-アリール-A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-シクロアルキル、A2-シクロアルキル-A3-シクロアルキル、シクロアルキル-A3-アリール、A2-シクロアルキル-A3-アリール、シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、A2-シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、シクロアルキル-A3-置換アリール、A2-シクロアルキル-A3-置換アリール、置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル-A3-シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-アリール、A2-置換シクロアルキル-A3-アリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、A2-置換シクロアルキル-A3-ヘテロアリール、置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-置換シクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、置換シクロアルキル-A3-置換アリール、A2-置換シクロアルキル-A3-置換アリール、ヘテロアリール-A3-ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール-A3-ヘテロアリール、ヘテロアリール-A3-シクロアルキル、A2-ヘテロアリール-A3-シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、A2-ヘテロアリール-A3-置換シクロアルキル、ヘテロアリール-A3-アリール、A2-ヘテロアリール-A3-アリール、ヘテロアリール-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロアリール-A3-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール-A3-置換アリール、A2-ヘテロアリール-A3-置換アリール、ヘテロシクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A3-シクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-A3-アリール、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-アリール、ヘテロシクロアルキル-A3-置換アリール、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-置換アリール、ヘテロシクロアルキル-A3-ヘテロアリール、A2-ヘテロシクロアルキル-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-置換アリール、A2-置換アリール-A3-置換アリール、置換アリール-A3-シクロアルキル、A2-置換アリール-A3-シクロアルキル、置換アリール-A3-置換シクロアルキル、A2-置換アリール-A3-置換シクロアルキル、置換アリール-A3-アリール、A2-置換アリール-A3-アリール、置換アリール-A3-ヘテロアリール、A2-置換アリール-A3-ヘテロアリール、置換アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、A2-置換アリール-A3-ヘテロシクロアルキル、【化7】であり、 nおよびoは、nとoの和が2または3であるという条件で、1または2であり、 vおよびwは、vとwの和が3、4または5であるという条件で、1、2または3であり、 R8は水素、ハロ、アミノ、-NH(低級アルキル)、-N(低級アルキル)2、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、置換アリール、A2-アリール、A2-置換アリール、アリール-A3-アリール、A2-アリール-A3-アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-シクロアルキル、A2-アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-ヘテロアリール、A2-アリール-A3-ヘテロアリール、アリール-A3-ヘテロシクロアルキルまたはA2-アリール-A3-ヘテロシクロアルキルであり、 B1、B2およびB3はそれぞれCHであるか、B1、B2およびB3のうちの2つがCHであって残りの1つがNであるか、またはB1、B2およびB3のうちの1つがCHであって残りの2つがNであり、 R9は水素または低級アルキルであり、 R10はアルキル、置換アルキル、アルキル-O-アルキル、アルキル-O-アルキル-O-アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、A2-アリール、A2-置換アリール、アリール-A3-アリール、A2-アリール-A3-アリール、ヘテロアリール、A2-ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、A2-ヘテロシクロアルキル、アリール-A3-シクロアルキル、A2-アリール-A3-シクロアルキル、アリール-A3-ヘテロアリール、A2-アリール-A3-ヘテロアリール、アリール-A3-ヘテロシクロアルキルまたはA2-アリール-A3-ヘテロシクロアルキルであり、 R20はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、A2-アリールまたはA2-置換アリールであり、 R21およびR22は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、A2-シクロアルキル、A2-置換シクロアルキル、A2-アリールおよびA2-置換アリールから独立して選択され、 pは2〜6の整数であり、 qは1〜6の整数であり、 fは3〜5の整数であり、 rは0、1または2であり、 sは1または2であり、 tは1、2、3または4であり、 uは1、2または3であり、 A2は炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もしくは1つまたは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル架橋であり、 A3は結合、炭素数1〜10のアルキレンまたは置換アルキレン架橋、1つまたは複数の二重結合を持つ炭素数2〜10のアルケニルまたは置換アルケニル架橋、もしくは1つまたは複数の三重結合を持つ炭素数2〜10のアルキニルまたは置換アルキニル架橋、【化8】であり、 dおよびeは0および1〜6の整数から独立して選択され、 R11はアルキルであり、 R12はアルキルであり、 X2は【化9】、-CO-R7(但し、-CO-R7はアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニルまたは置換ナフチルアミノカルボニルではないものとする)、または-SO2-R7(但し、-SO2-R7はアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルではないものとする)であり、 X3はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、置換フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、置換ナフチルカルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルであり、 R13は【化10】、-CO-R7(但し、-CO-R7はフェニルアミノカルボニル、置換フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、置換ナフチルアミノカルボニル、カルボキシメチルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルメチルアミノカルボニルではないものとする)、-SO2-R7(但し、-SO2-R7はアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルまたは置換ナフチルスルホニルではないものとする)、または-CO-O-R7(但し、-CO-O-R7はアルコキシカルボニルではないものとする)、または【化11】(但し、mが1、2または3である場合、R6は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルではないものとする)である]。

IPC (18)：

C07D205/08 ,  A61K 31/397 ,  A61K 31/4025 ,  A61K 31/4523 ,  A61K 31/4725 ,  A61K 31/496 ,  A61K 31/506 ,  A61K 31/551 ,  A61P 11/02 ,  A61P 11/06 ,  A61P 29/00 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D401/06 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D403/06 ,  C07D403/12 ,  C07D409/06

FI (18)：

A61K 31/397 ,  A61K 31/4025 ,  A61K 31/4523 ,  A61K 31/4725 ,  A61K 31/496 ,  A61K 31/506 ,  A61K 31/551 ,  A61P 11/02 ,  A61P 11/06 ,  A61P 29/00 ,  A61P 43/00 111 ,  C07D401/06 ,  C07D401/12 ,  C07D401/14 ,  C07D403/06 ,  C07D403/12 ,  C07D409/06 ,  C07D205/08 K

F-Term (20)：

4C063AA01 ,  4C063BB03 ,  4C063BB04 ,  4C063BB09 ,  4C063CC10 ,  4C063CC29 ,  4C063DD02 ,  4C063EE01 ,  4C086AA01 ,  4C086AA02 ,  4C086AA03 ,  4C086AA04 ,  4C086BC50 ,  4C086GA07 ,  4C086GA12 ,  4C086MA01 ,  4C086MA04 ,  4C086ZA59 ,  4C086ZB13 ,  4C086ZC20

Article cited by the Patent：

Cited by examiner (1)

• BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, 19950801, V3N8, P1123-1143