Pat
J-GLOBAL ID：200903040623919576
5-HTレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体
Inventor：
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Applicant, Patent owner：
Agent (1)：
青山 葆 (外1名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1996523247
Publication number (International publication number)：1998513442
Application date： Jan. 26, 1996
Publication date： Dec. 22, 1998
Summary：
【要約】本発明は薬理活性を有する複素環化合物、その製法、該化合物を含有する組成物および不安症などのCNS障害の治療における使用に関する。
Claim (excerpt)：
1.式(I):[式中、 P<SP>1</SP>およびP<SP>2</SP>は、独立して、フェニル、芳香族または窒素、酸素または硫黄より選択される3個までのヘテロ原子を含有する一部飽和の単環もしくは二環複素環式環であり; Aは、結合手、C<SB>1-6</SB>アルキルで置換されていてもよい原子数1〜5の鎖であるか、あるいはAは置換されていてもよいフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄より選択される3個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい5ないし7員複素環式環であり; R<SP>1</SP>およびR<SP>2</SP>基は、各々、独立して、水素、NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>で置換されていてもよいC<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>2-6</SB>アルキニル、C<SB>1-6</SB>アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、CF<SB>3</SB>、C<SB>2</SB>F<SB>5</SB>、NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、CONR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、NR<SP>1</SP><SP>2</SP>COR<SP>13</SP>、S(O)<SB>p</SB>NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、CHO、OCF<SB>3</SB>、SCF<SB>3</SB>、COR<SP>14</SP>、CH<SB>2</SB><SB></SB>OR<SP>14</SP>、CO<SB>2</SB>R<SP>14</SP>またはOR<SP>14</SP>(ここに、pは1または2であり、R<SP>12</SP>、R<SP>13</SP><SP></SP>およびR<SP>14</SP>は、独立して、水素、C<SB>1-6</SB>アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールC<SB>1-6</SB>アルキルである)であり; nおよびmは、独立して、0、1または2であり; R<SP>3</SP>は、水素またはC<SB>1-6</SB>アルキルであり; R<SP>4</SP>は、式(i): (式中、 XおよびYは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方が炭素もしくはCR<SP>5</SP>基であるか、または一方がCR<SP>5</SP>基であって、他方が炭素もしくはCR<SP>5</SP><SP></SP>基であり; R<SP>5</SP>、R<SP>6</SP>、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP>基は、独立して、水素、1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてもよいC<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>2-6</SB>アルケニル、C<SB>3-6</SB>シクロアルキル、C<SB>3-6</SB>シクロアルキルC<SB>1-6</SB>アルコキシ、C<SB>2-6</SB>アルキニル、C<SB>3-6</SB>シクロアルキルオキシ、C<SB>3-6</SB>シクロアルキル-C<SB>1-6</SB>アルキル、C<SB>1-6</SB>アルキルチオ、C<SB>3-6</SB>シクロアルキルチオ、C<SB>3-6</SB>シクロアルキル-C<SB>1-6</SB>アルキルチオ、C<SB>1</SB><SB>-6</SB>アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、OCF<SB>3</SB>、SCF<SB>3</SB>、SO<SB>2</SB>CF<SB>3</SB><SB></SB>、SO<SB>2</SB>F、ホルミル、C<SB>2-6</SB>アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、NR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>、CONR<SP>12</SP>R<SP>13</SP>またはCO<SB>2</SB>R<SP>14</SP>であるか(ここにR<SP>12</SP>、R<SP>13</SP>およびR<SP>14</SP>は、R<SP>1</SP>についての定義と同じである)、またはR<SP>6</SP><SP></SP>およびR<SP>7</SP>は置換されていてもよい5または6員の炭素環式または複素環式環の一部を形成し; R<SP>9</SP>およびR<SP>10</SP>は、独立して、水素またはC<SB>1-6</SB>アルキルである)で示される基であるか、または R<SP>4</SP>は、式(ii): (式中、XおよびYは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方がCR<SP>5</SP>基であるか、またはXおよびYは共にCR<SP>5</SP>基であり、R<SP>5</SP>、R<SP>6</SP>、R<SP>7</SP>およびR<SP>8</SP><SP></SP>は、式(i)における定義と同じであり;および R<SP>11</SP>は水素またはC<SB>1-6</SB>アルキルである)で示される基であるか、または、 R<SP>4</SP>は、式(iii): (式中、R<SP>6</SP>、R<SP>7</SP>、XおよびYは、式(i)についての定義と同じであり、Zは、O、S、CH<SB>2</SB>またはNR<SP>15</SP>であり(ここにR<SP>15</SP>は水素またはC<SB>1-6</SB>アルキルである)で示される基を意味する]で示される化合物またはその塩。 2.Aが結合手またはCH<SB>2</SB>O、OCH<SB>2</SB>またはOである請求項1記載の化合物。 3.R<SP>2</SP>が水素、ハロゲン、メチル、CF<SB>3</SB>またはOCF<SB>3</SB>である請求項1または2記載の化合物。 4.R<SP>3</SP>が水素である請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。 5.R<SP>4</SP>が式(A):[式中、R<SP>6</SP>およびR<SP>7</SP>は式(i)における記載と同意義である]で示される基である請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。 6.R<SP>6</SP>がトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、R<SP>7</SP>がC<SB>1-6</SB>アルコキシ、C<SB>1-6</SB>アルキルチオまたはC<SB>1-6</SB>アルキルである請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。 7. 1-[(3-ピリジル)-3-フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[(4-ピリジル)-3-フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[(3-ピリジル)-3-フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[(3-ピリジル)-4-フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[(4-ピリジル)-4-フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[(2-ピリジル)-3-フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-メチル-3-(3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[2-フルオロ-5-(3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(5-フェニルピリド-3-イルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(5-フェニルピリド-3-イルカルバモイル)-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(3-ピリジル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(4-メチルフェニル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(2-チエニル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(3-チエニル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(2-ピロリル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(4-ピリジル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[2-(3-ピリジル)-チアゾール-4-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[2-(2-ピリジル)-チエン-5-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(3-フルオロ-5-(4-メチル-3-ピリジル)フェニルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(5-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ピリジルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 6-クロロ-5-メチル-1-(4-メチル-3-(ピリド-3-イル)-フェニルカルバモイル)インドリン、 1-(4-メチル-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル)-5-チオメチル-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(3-フルオロ-5-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル)-5-チオメチル-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(4-クロロ-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メトキシ-1-(5-メチル-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-フェニルカルバモイル)-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-メチル-3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-ブロモ-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-t-ブチル-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-メトキシ-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-フルオロ-4-メトキシ-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-ブロモ-4-メチル-5-(3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(4-イソキノリル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(4-メチル-3-ピリジル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[6-(3-ピリジル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-(2-フリル)-ピリド-3-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[2-(ピラジニル)-チアゾール-4-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(5-ピリミジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[5-エチル-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メトキシ-1-[5-フェニル-3-(ピリド-3-イル)フェニルカルバモイル]-6-トリフルオロメチルインドリン、 6-クロロ-5-メチル-1-[4-メチル-(4-メチル-3-ピリジル)フェニルカルバモイル]インドリン、 1-[3-(ピリド-3-イルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(ピリド-3-イルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(ピリド-4-イルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-(ピリド-3-イルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-(ピリド-4-イルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(3-ピリジルカルボニル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-(ピリド-3-イルアミノスルホニル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル)]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル)]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリジン-4-イルメチルオキシ)フェニルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(ピリジン-4-イルメチルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリド-4-イルメチルアミノカルボニル)フェニルカルバモイル]インドリン、 トランス-5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-{4-[2-エテニル-(4-ピリジル)]フェニルカルバモイル}インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-{4-[2-エチル-(4-ピリジル)]フェニルカルバモイル}インドリン、 1-(1-(4-ピリジル)-5-インドリルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリジン-4-イルチオメチル)フェニルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)フェニルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリジン-4-イルメチルチオ)フェニルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[(6-フェノキシ)-3-ピリジルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イルカルバモイル)]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(ピリジン-3-イルチオ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリド-3-イルメチル)アミドフェニルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[3-(ピリド-4-イルメチル)アミドフェニルカルバモイル]インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-[4-(ピリド-2-イルメチル)アミドフェニルカルバモイル]インドリン、 1-(1-(3-ピリジルメチル)-5-インドリルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(1-(4-ピリジルメチル)-5-インドリルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-(1-(3-ピリジル)-5-インドリルカルバモイル)-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-{3-[2-(3-ピリジル)チアゾール-4-イル]フェニルカルバモイル}インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-{4-[2-(4-ピリジル)チアゾール-4-イル]フェニルカルバモイル}インドリン、 5-メチルチオ-6-トリフルオロメチル-1-{4-[2-(3-ピリジル)チアゾール-4-イル]フェニルカルバモイル}インドリン、 1-[4-フルオロ-3-(3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[3-フルオロ-5-(ピリミジン-5-イル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[4-クロロ-3-(4-メチル-3-ピリジル)フェニルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 1-[2,3-ジヒドロ-7-(ピリド-3-イル)ベンゾフラン-5-イルカルバモイル]-5-メトキシ-6-トリフルオロメチルインドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 5-メトキシ-6-トリフルオロメチル-1-[6-(4-メチルピリジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルカルバモイル]インドリン、 およびその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。 8.治療にて用いるための請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。 9.請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤を含有してなる医薬組成物。 10.式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 (a)式(II):で示される化合物を、式(III): D-R<SP>4'</SP> (III)で示される化合物とカップリングさせ(ここに、A、P<SP>1</SP>およびP<SP>2</SP>は、式(I)における定義と同じであり、CおよびDは、カップリングした場合に-NR<SB>3</SB><SP>'</SP>CO基を形成するのに必要な適当な官能基(複数)を含有し、可変基R<SP>1'</SP>、R<SP>2'</SP>、R<SP>3'</SP>およびR<SP>4'</SP>は、各々、式(I)にて定義されているR<SP>1</SP>、R<SP>2</SP>、R<SP>3</SP>およびR<SP>4</SP>であるか、またはそれらの変換可能な基である)、その後、所望により、要すれば、いずれか適当な順序で、各々、R<SP>1</SP>、R<SP>2</SP>、R<SP>3</SP>およびR<SP>4</SP>以外の基である場合のいずれのR<SP>1'</SP>、R<SP・・・
IPC (13)：
C07D401/12 209
, A61K 31/44 AEN
, A61K 31/475 AAB
, A61K 31/495
, A61K 31/50
, A61K 31/505 ADR
, C07D401/14 207
, C07D401/14 209
, C07D403/12 209
, C07D405/14 209
, C07D409/14 209
, C07D413/12 209
, C07D417/14 209
C07D401/12 209
, A61K 31/44 AEN
, A61K 31/475 AAB
, A61K 31/495
, A61K 31/50
, A61K 31/505 ADR
, C07D401/14 207
, C07D401/14 209
, C07D403/12 209
, C07D405/14 209
, C07D409/14 209
, C07D413/12 209
, C07D417/14 209
