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J-GLOBAL ID：200903048879550112

変異P53蛋白質に対してP53蛋白質が有する活性を回復させる環状構造を持つペプチド

Inventor： 柴田 健志 ,  山▲崎▼ 基生 ,  吉田 哲郎 ,  水上 民夫 ,  新海 暁男 ,  穴澤 秀治
Applicant, Patent owner： 協和▲醗▼酵工業株式会社
Gazette classification：再公表公報
Application number (International application number)：JP1998002148
Publication number (International publication number)：WO1998051707
Application date： May. 15, 1998
Publication date： Nov. 19, 1998
Summary：

【要約】本発明は、一般式(I)R<SP>1</SP>(X<SP>1</SP>)<SP>n1</SP>(X<SP>2</SP>)<SP>n2</SP>(X<SP>3</SP>)<SP>n3</SP>(X<SP>4</SP>)<SP>n4</SP>(X<SP>5</SP>)<SP>n5</SP>(X<SP>6</SP>)<SP>n6</SP>(X<SP>7</SP>)<SP>n7</SP>(X<SP>8</SP>)<SP>n8</SP>(X<SP>9</SP>)<SP>n9</SP>(X<SP>10</SP>)<SP>n10</SP>(X<SP>11</SP>)<SP>n11</SP>(X<SP>12</SP>)<SP>n12</SP>(X<SP>13</SP>)<SP>n13</SP>(X<SP>14</SP>)<SP>n14</SP>(X<SP>15</SP>)<SP>n15</SP>(X<SP>16</SP>)<SP>n16</SP>(X<SP>17</SP>)<SP>n17</SP>R<SP>2</SP> (I){式中、X<SP>1</SP>〜X<SP>17</SP>およびn1〜n17の任意の位置をそれぞれX<SP>i</SP>およびni(但し、iは1〜17の整数から選ばれる)で表す。X<SP>i</SP>はアミノ酸または有機酸の各残基を表す。各配列中、X<SP>1</SP>〜X<SP>11</SP>から選ばれる残基X<SP>p</SP>(但し、pは1〜11から選ばれる)における1官能基とX<SP>8</SP>〜X<SP>17</SP>から選ばれる残基X<SP>q</SP>(但し、qは8〜17から選ばれ、p<qであり、環状構造における架橋結合はS-S、S-CH<SB>2</SB>-S、S-CH<SB>2</SB>-C<SB>6</SB>H<SB>4</SB>-CH<SB>2</SB>-SN、S-CH<SB>2</SB>-CO、CO-NH、NH-CO、O-CO、またはCO-O結合から選ばれる)における1官能基によって環状構造が形成されているものとする。R<SP>1</SP>は置換もしくは非置換アルカノイル等を、R<SP>2</SP>は置換もしくは非置換アルコキシ等を表す。}で表され、変異P53蛋白質に対してP53蛋白質が有する活性を回復させる環状構造を持つペプチドまたはその薬理的に許容される塩を提供する。

Claim (excerpt)：

一般式(I)R<SP>1</SP>(X<SP>1</SP>)<SP>n1</SP>(X<SP>2</SP>)<SP>n2</SP>(X<SP>3</SP>)<SP>n3</SP>(X<SP>4</SP>)<SP>n4</SP>(X<SP>5</SP>)<SP>n5</SP>(X<SP>6</SP>)<SP>n6</SP>(X<SP>7</SP>)<SP>n7</SP>(X<SP>8</SP><SP></SP>)<SP>n8</SP>(X<SP>9</SP>)<SP>n9</SP>(X<SP>10</SP>)<SP>n10</SP>(X<SP>11</SP>)<SP>n11</SP>(X<SP>12</SP>)<SP>n12</SP>(X<SP>13</SP>)<SP>n13</SP>(X<SP>14</SP>)<SP>n14</SP>(X<SP>15</SP>)<SP>n15</SP>(X<SP>16</SP>)<SP>n16</SP>(X<SP>17</SP>)<SP>n17</SP>R<SP>2</SP>(I){式中、X<SP>1</SP>〜X<SP>17</SP>およびn1〜n17の任意の部分をそれぞれX<SP>i</SP>およびni(但し、iは1〜17の整数から選ばれる)で表す。X<SP>i</SP>は以下に示すアミノ酸または有機酸の各残基を表す。niは0または1を表し、(X<SP>i</SP>)<SP>ni</SP>は、ni=1である場合、X<SP>i</SP>それ自身を表し、ni=0である場合、結合を表す。ni=1である7〜17個の異なるX<SP>i</SP>を選択し、選択されたX<SP>i</SP>をiの小さい順に並べて結合させN末端にR<SP>1</SP>を、C末端にR<SP>2</SP>を結合させることによって一つの配列を表す。各配列中、X<SP>1</SP>〜X<SP>11</SP>から選ばれる残基X<SP>p</SP>(但し、pは1〜11から選ばれる)における1官能基とX<SP>8</SP>〜X<SP>17</SP>から選ばれる残基X<SP>q</SP>(但し、qは8〜17から選ばれ、p<qを満たす)における1官能基によって環状構造が形成されているものとする。R<SP>1</SP>は置換もしくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アラルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換アロイル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、または水素を表し、X<SP>1</SP>は2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、スベリン酸、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、セリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン3-ヒドロキシプロリンまたは4-ヒドロキシプロリンの各残基を表し、X<SP>2</SP>はロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、ノルバリン、ノルロイシン、2-アミノブタン酸、ホモロイシン、β-アラニン、α-アミノイソブタン酸、β-シクロプロピルアラニン、β-クロロアラニン、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、t-ブチルグリシン、ジエチルグリシン、t-ブチルアラニン、0-メチルセリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>3</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>4</SP>はセリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、グリシン、2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、またはスベリン酸の各残基を表し、X<SP>5</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>6</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>7</SP>はアラニン、β-アラニン、2-アミノ安息香酸、3-アミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、3-アミノメチル安息香酸、プロリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボン酸、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノブタン酸、オルニチン、リジン、p-アミノフェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>8</SP>はグルタミン、アスパラギン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、セリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、グリシン、2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、またはスベリン酸の各残基を表し、X<SP>9</SP>はセリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、グリシン、2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、またはスベリン酸の各残基を表し、X<SP>10</SP>はセリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラキン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、グリシン、2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、またはスベリン酸の各残基を表し、X<SP>11</SP>はセリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラキン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、グリシン、2-メルカプト安息香酸、3-メルカプトプロピオン酸、4-メルカプトブタン酸、メルカプト酢酸、アジピン酸、またはスベリン酸の各残基を表し、X<SP>12</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>13</SP>はヒスチジン、アラニン、4-チアゾリルアラニン、2-チエニルアラニン、2-ピリジルアラニン、3-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、(3-N-メチル)ピペリジルアラニン、3-(2-キノイル)アラニン、セリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、オルニチン、リジン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>14</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、セリン、スレオニン、ホモセリン、α-メチルセリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸、またはグリシンの各残基を表し、ここでX<SP>14</SP>の側鎖のアミノ基またはグアニジノ基はR<SP>3</SP>(R<SP>3</SP>はR<SP>1</SP>と同義である)で修飾されてもよく、X<SP>15</SP>はリジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、p-アミノフェニルアラニン、またはグリシンを表し、X<SP>16</SP>はロイシン、アラニン、4-チアゾリルアラニン、2-チエニルアラニン、イソロイシン、ノルロイシン、ホモロイシン、バリン、ノルバリン、β-アラニン、α-アミノイソブタン酸、2-アミノブタン酸、β-シクロプロピルアラニン、β-クロロアラニン、1-アミノシクロペンタン-1-カルボン酸、1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸、t-ブチルグリシン、ジエチルグリシン、t-ブチルアラニン、0-メチルセリン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、またはグリシンの各残基を表し、X<SP>17</SP>は2-メルカプトアニリン、システアミン、ホモシステアミン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、オルニチン、リジン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノブタン酸、p-アミノフエニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ホモグルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2-アミノアジピン酸、または2-アミノスベリン酸の各残基を表し、R<SP>2</SP><SP></SP>は置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルキルオキシ、アミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アラルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、またはヒドロキシを表す。さらに配列中の任意の部分において、上記X<SP>i</SP>で表される有機酸もしくはアミノ酸の残基または12-アミノドデカン酸の残基から任意に選ばれる同一または異なる1もしくは数個の残基が欠失、置換または付加されていてもよい。}で表され、変異P53蛋白質のDNA結合活性を回復させるか、または、変異P53蛋白質のP53蛋白質依存性の転写活性を回復させる環状構造を持つペプチドおよびその薬理的に許容される塩。

IPC (3)：

C07K 14/82 ,  C12N 15/09 ,  A61K 38/17