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J-GLOBAL ID：200903073885384342

ペプチド型細胞接着阻害薬

Inventor： チャン,シュウ-ラン・エヌジー ,  カーダレリ,ピナ・エム ,  ロブル,トーマス・ジェイ
Applicant, Patent owner： 田辺製薬株式会社
Agent (1)： 青山 葆 (外1名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1994516421
Publication number (International publication number)：1996505628
Application date： Jan. 07, 1994
Publication date： Jun. 18, 1996
Summary：

【要約】内皮細胞への白血球の接着に加えてフィブロネクチンに関連する接着を含む、細胞接着を制御するのに有用である環状インテグリン受容体拮抗薬を開示する。また本化合物を合成し、検査し、製剤化し、そして治療薬として用いる方法をも開示するものである。

Claim (excerpt)：

請求項1.次式で表される化合物:または薬理的に許容し得る塩、但し、L1およびL2は同一または異なって、Cys,Pen,Mpr,AnB,AnC,β-Ala,Lys,Orn,Dpr,Asp,Glu,アミノ酸残基、アミノ酸同族体およびL1とL2の間で環状架橋構造を形成することができる官能基を有するアミノ酸類から選ばれ; ZはL1とL2の間で環を形成する部分または結合であり; 1は任意で、存在する場合はLeu,Tyr,Phe,Ile,Pro,Pro同族体、Gly,Ala,Val,norLeu,norVal,Trp,D-Nal,Sar,(Ada)-Ala,AnC,AnB,Lys,ω-アミノ低級アルキルカルボン酸,Gly,Ala,Gly-Gly,Ala-Ala,AnC-AnC,AnB-AnB,β-Ala,β-Ala-β-A1a,1-Nal,TTC,TCA,DTCおよびMTCから選ばれ; 2は任意で、存在する場合はArg,Arg同族体,Lys,Lys同族体,His,A1a,Gly,Sar,Leu,AnB,Phe,Phe同族体,Pro,Pro同族体,TCA,TTC,DTCおよびDprから選ばれ; 3はGly,Sar,Ala,Ala同族体,d-Ala,Ile,Val,d-Val,d-Nal,Phe,Lys,Arg,Asp,β-Asp,Asn,Aib,AnB,β-Ala,Glu,Met,Leu,Tyr,3-Br-Tyr,システイン酸,3,5-ジブロモ-Tyr,3,5-ジヨード-Tyrから選ばれ; 4はAsp,d-Asp,G1u,Asn,Gln,AspおよびGluのFm-エステル,AspおよびGluの他の置換アルキル、アリール、およびアルクアリールエステル,AsnおよびGlnのアルキル、アリール、およびアルクアリールアミド、Gly,Ala,β-Ala,Leu,Val,AnB,Phe,o,m,p-ハロゲノ-Phe,p-ニトロ-Phe,Arg,Cys,TIC,Pro,およびProから選ばれ; 5は任意で、存在する場合はSer,Thr,Trp,Ala,Val,Phe,o,m,p-ハロゲノ-Phe,p-ニトロ-Phe,p-フルオロ-Phe,p-クロロ-Phe,3,5-ジブロモ-Tyr,p-メトキシ-Thy, 但し、mは2、3、または4、から選ばれ; 6は任意で、存在する場合はPro,d-Pro,thiop,1,3-ジチアゼピン,1,4-ジチアゼピン,および1,5-ジチアゼピン,Pro同族体,1,1-ACC,Dhp,Hyp,ホモPro,Phe,DTC,TTC,TC,MTC,TCA,o-ハロゲノ-Phe,m-ハロゲノ-Phe,p-ハロゲノ-Phe,p-ニトロ-Phe,イソニペコチン酸、N-メチルアラニンおよびTICから選ばれ; X1は任意で、存在する場合は、1個から4個のDまたはLアミノ酸およびアミノ酸同族体、Ada,AnC,AnB,CBO,ω-アミノ低級アルキルカルボン酸およびAMBA,低級アルキル、芳香族カルボン酸、アルキル芳香族カルボン酸およびSARから選ばれ; Y1は任意で、存在する場合は、1個から4個のDまたはLアミノ酸およびアミノ酸同族体、Ada,AnC,AnB,CBO,ω-アミノ低級アルキルカルボン酸、AMBA,アミノメチルピリジン、低級アルキルアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミンおよびSARから選ばれ; X2は任意でNa-置換されていてもよいR’またはR’CO-、ギ酸、酢酸、ヘテロ環状カルボン酸、アリールカルボン酸類、ヘテロ芳香族カルボン酸類、アルキルカルボン酸類、アルケニルカルボン酸類、アルキニルカルボン酸類、他の混合官能基である硫黄および窒素を含む直鎖状カルボン酸類、アダマンチル、フルオレニル、1-FCA,9-FCA,9FA,FMOC,Ada,Ada-CA,NAcA,3-Me-Ada,(NB)-Ac,PhAc,Naph-Ac,HCA,QC,CPA,DTC,TCA,AMBA,他の多環芳香族およびヘテロ芳香族カルボン酸および酢酸類、QC,CPA,BOC,5-FINCおよびCBOであってもよく; Y2は任意で-OR',NHR',NR'NH2,NHNR',-NR'2,-NHNH2,-SR',アミノメチルピリジンおよびテトラゾールで置換したα-カルボン酸部を有するアミノ酸から選ばれるカルボン酸末端置換基であってもよく; また、R’は個々独立に薬理的に適した置換基であり、好ましくはハロゲン、直鎖状および分岐、非置換および置換のC1-C8低級アルキル類、C2-C8アルケニル類、C2-C8アルキニル類、C6-C14アリール類、C7-C14アルクアリール類、C7-C14シクロアルクアリール類およびC3-C14シクロアルキル類から選ばれ、さらに-NR'2の場合は、任意に酸素、窒素または硫黄をさらなるヘテロ原子として含む、窒素原子とともに形成されるヘテロ5-8員環から選ばれるものであってもよい。 但し、 (1)3がGlyであり、2がArgまたはArg同族体である場合、4はAsp、Asp同族体、GluまたはGlu同族体ではなく、 (2)3がGlyであり、4がAsp、Asp同族体、GluまたはGlu同族体である場合、2はArgまたはArg同族体ではない。 請求項2.L1およびL2がいずれもCysであり、ジスルフィド結合、ラクタム、ランチオニン様モノスルフィドまたは他の結合で環架橋を形成したものである請求項1記載の化合物。請求項3. から選ばれる請求項1記載の化合物。 請求項4. から選ばれる請求項1の化合物。 請求項5.Zがジケト、ジアミノおよびヘテロ2官能性結合基から選ばれる2官能基を有する結合基である請求項1記載の化合物。 請求項6.次式で表される化合物 但し、X1,X2,1,2,L1,4,5,6,L2,Y1,およびY2は、請求項1と同一の意味を表す。 請求項7.次式で表される化合物 但し、X2は保護基で、6はProまたはPro誘導体を表す。 請求項8. である請求項7記載の化合物 請求項9.請求項1記載の化合物および薬理的に許容しうる担体からなる医薬組成物。 請求項10.請求項6記載の化合物および薬理的に許容しうる担体からなる医薬組成物。 請求項11.請求項7記載の化合物および薬理的に許容しうる担体からなる医薬組成物。 請求項12.1投与あたり0.1から100mg/kgの範囲で請求項9記載の組成物を患者に投与することからなる、細胞外マトリックスへの不適切な細胞接着に起因する疾病の予防または治療法。 請求項13.細胞外マトリックスへの正常な細胞接着能を回復するために、請求項10記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、細胞外マトリックスへの異常な細胞接着に起因する疾病の予防または治療法。 請求項14.正常な細胞間接着能を回復するために、請求項11記載の組成物の有効量を患者に投与することからなる、異常な細胞間接着に起因する疾病の予防または治療法。 請求項15.白血球が内皮細胞または細胞外マトリックスへ接着するのを阻害するために請求項9記載の組成物の有効量を投与することからなる、白血球が内皮細胞または細胞外マトリックスへ接着するのを阻害する方法。 請求項16.請求項1記載の化合物に選択的に結合する抗体。 請求項17. i)請求項1に列挙した化合物の少なくとも1つを基質上に固定して基質の誘導体を作り; ii)患者の血液または血清検体を得て: iii)(i)で得られた基質と(ii)で記載した血液または血清とを、内皮細胞に選択的に結合する抗体が上記の基質と結合するであろう条件下で接触させ;さらに iv)上記基質と結合した抗体を検出することからなる 内皮細胞と結合する抗体の存在に起因する疾病の診断方法。 請求項18. i)請求項1に列挙した化合物の少なくとも1つを基質上に固定して基質の誘導体を作り; ii)患者の血液または血清検体を得て: iii)(i)で誘導体化した基質と(ii)で述べた血液または血清とを、患者の血液または血清に存在し、上記内皮細胞に選択的に結合する抗体が上記誘導体化した基質と結合するであろう条件下で接触させ; さらに iv)上記基質と結合した抗体を検出することからなる 細胞外マトリックスと結合する抗体の存在に起因する疾病の診断方法。 請求項19. i)患者から内皮組織検体を得て; ii)内皮組織の細胞を請求項1に列挙した化合物と接触させ;その上 iii)上記内皮細胞と選択的に結合する上記化合物の量を測定することからなる 内皮細胞への過度の細胞接着に起因する疾病の診断方法。 請求項20.人工器官の表面を請求項1に列挙した化合物で被覆して、人工器官の表面に生体適合性表面を形成する方法。 請求項21.疾病がリウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人型呼吸窮迫症候群、心血管系疾患、血栓症または血小板凝集障害、線溶後の再閉塞、同種移植臓器の拒絶、移植片宿主不適合、臓器移植、敗血症ショック、再還流傷害、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎、および他の皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、腫瘍転移または癌増殖を含む腫瘍性疾患、網膜剥離のごとき眼疾患、I型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、眼の炎症反応および炎症性腹部疾患を含む炎症性および免疫性炎症性反応、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、および他の自己免疫疾患から選ばれる疾病である請求項13記載の方法。 請求項22.有効な避妊、受精阻害、精子熟成阻害または精子の受精能獲得に有効な量の請求項1記載の化合物を患者に投与することからなる避妊、受精阻害、精子成熟阻害、または精子の受精能獲得の阻害を行う方法。 請求項23.不溶性担体に共有結合した請求項1記載の化合物からなる、請求項1記載の化合物に親和性を有する巨大分子精製の為のマトリックス。 請求項24. i)請求項1記載の化合物が結合した不溶性マトリックスを準備し、 ii)上記請求項1記載の化合物と高い親和性を持つ巨大分子を含む検体に、上記巨大分子と請求項1記載の化合物で錯体を形成しやすい条件で接触させて、上記マトリックスに結合させ、 iii)上記錯体を分解しないであろう溶液で汚染物質を除くために上記錯体が結合したマトリックスを洗浄し、 iv)上記巨大分子と請求項1記載の化合物との錯体を分解しない溶液で上記担体を洗浄して、目的物を溶出し、 V)請求項1記載の化合物に高い親和性を有する巨大分子を回収することからなる請求項1記載の化合物に高い親和性を持って選択的に結合する巨大分子を精製する方法。

IPC (17)：

C07K 5/103 ,  A61K 38/00 ABC ,  A61K 38/00 ABF ,  A61K 38/00 ABG ,  A61K 38/00 ABJ ,  A61K 38/00 ABL ,  A61K 38/00 ABN ,  A61K 38/00 ABX ,  A61K 38/00 ACB ,  A61K 38/00 ACD ,  A61K 38/00 ACJ ,  A61K 38/00 ACZ ,  A61K 38/00 ADA ,  A61K 38/00 ADS ,  A61K 38/00 ADU ,  C07K 7/06 ,  G01N 33/53

FI (14)：

A61K 37/02 ADS ,  A61K 37/02 ABJ ,  A61K 37/02 ABG ,  A61K 37/02 ACD ,  A61K 37/02 ABF ,  A61K 37/02 ABN ,  A61K 37/02 ACB ,  A61K 37/02 ABC ,  A61K 37/02 ADA ,  A61K 37/02 ABX ,  A61K 37/02 ADU ,  A61K 37/02 ABL ,  A61K 37/02 ACJ ,  A61K 37/02 ACZ