シクロアルキル、ラクタム、ラクトンおよびその関連化合物およびその医薬組成物、並びに該化合物を用いたβ-アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害する方法

Inventor： , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
Applicant, Patent owner： ,
Agent (1)：青山葆 (外1名)
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1998528867
Publication number (International publication number)：2000511932
Application date： Dec. 22, 1997
Publication date： Sep. 12, 2000
Summary：

【要約】本発明は、β-アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害し、アルツハイマー病を治療するのに有用な化合物、並びに該化合物からなる医薬組成物に関するものであり、併せて該医薬組成物を用いて予防的および治療学的にアルツハイマー病を処理する方法を提供するものである。

Claim (excerpt)：

細胞内でのβ-アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害する方法であって、式I: [ここで、R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選ばれ; Wは-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、N-置換アルキルアミノ、N-アルキルN-置換アルキルアミノ、N,N-ジ置換アルキルアミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル、置換アルキルもしくはアリールからなる群から独立して選ばれる)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく; Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ; Yは(式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独立して選ばれる); Zは式:-T-CX’X”C(O)-(ここで、TはR1を-CX’X”に共有的に連結する結合手、酸素、硫黄、-NR5(式中、R5は水素、アシル、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールである)からなる群から選ばれる)を表し; X’は水素、ヒドロキシもしくはフルオロであり; X”は水素、ヒドロキシもしくはフルオロであり、もしくはX’とX”は一緒になってオキソ基を形成し; mは0もしくは1の整数であり; nは0、1もしくは2の整数であり; pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義される環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)、但し、以下の化合物を除く: A. R1が3,5-ジフルオロフェニル、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であつてpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2-(S)-インダノール基を形成しない; B. R1がフェニル、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になってトランス-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-イル基を形成しない; C. R1がフェニル、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが0であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になってガンマブチロラクトン基もしくは5,5-ジメチル-ガンマブチロラクトン基を形成しない; D. R1がフェニル、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが0であつてpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になってε-カプロラクタム基を形成しない; E. R1がシクロプロピル、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になってN-メチルカプロラクタム基を形成しない; F. R1が4-クロロベンゾイル-CH2-、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと-緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない; G. R1が2-フェニルフェニル、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを形成しない; H. R1がCH3OC(O)CH2-、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(t-ブチルC(O)CH2-)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない; I. R1が4-エトキシフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、4-フェニルフェニル、CH3OC(O)CH2-、4-HOCH2-フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルもしくはCH3S-であり、R2が-CH3、Zが-CH2C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(N’,N-ジエチルアミノ-CH2CH2-)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない; J. R1が2,6-ジフルオロフェニル、R2が-CH3、Zが-CH(OH)C(O)-、mが1、nが1であってpが1の場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(N’,N-ジエチルアミノ-CH2CH2-)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない; K. mが1であってnが1場合、は、1〜3個のアルキル基で置換されていてもよい炭素数3〜8個のシクロアルキルではない]で示される化合物もしくはその混合物を、細胞中でのβ-アミロイドペプチドの放出および/またはその合成を阻害するのに有効量だけ該細胞に投与することからなる方法。

IPC (13)：

C07D223/18 , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/5513 , A61K 31/5517 , A61P 25/28 , A61P 43/00 111 , C07D243/16 , C07D243/24 , C07D243/38 , C07D401/14 , C07D409/12 , C07D409/14

FI (13)：

C07D223/18 , A61K 31/55 , A61K 31/551 , A61K 31/5513 , A61K 31/5517 , A61P 25/28 , A61P 43/00 111 , C07D243/16 , C07D243/24 , C07D243/38 , C07D401/14 , C07D409/12 , C07D409/14

Patent cited by the Patent：

Cited by examiner (3)

特開昭51-075056
神経変性疾患の予防または治療薬
Gazette classification：公開公報 Application number：特願平9-179757 Applicant：三菱化学株式会社
プロテアーゼインヒビターの同定および用途
Gazette classification：公開公報 Application number：特願平6-186014 Applicant：イーライ・リリー・アンド・カンパニー, アテナ・ニュウロサイエンスィズ・インコーポレイテッド

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