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J-GLOBAL ID：200903085976065833

第Xa因子インヒビター

Inventor： アル-オベイディー, ファーハッド ,  レブル, マイケル ,  オストレム, ジェイムズ エイ. ,  サファー, パベル ,  スティエランドバ, アレナ ,  ストロープ, ピーター ,  ワルサー, アーミン
Applicant, Patent owner： セレクタイド コーポレイション
Agent (1)： 山本 秀策
Gazette classification：公表公報
Application number (International application number)：1995527853
Publication number (International publication number)：1998503477
Application date： Apr. 25, 1995
Publication date： Mar. 31, 1998
Summary：

【要約】本発明は、第Xa因子の活性を特異的に阻害する化合物を提供する。本発明の化合物は、構造X1-YIR-X2からなる。ここで、X1は、H、アシル、アルキル、アシルアルキル、アリールアルキル、または1個以上のアミノ酸であり、そしてX2は、修飾されたC末端基、1個以上のカルボキシ保護基、または1個以上のアミノ酸、または他の置換基であり、そしてY、I、およびRは、それぞれチロシン、イソロイシン、およびアルギニンであるか、またはそれぞれチロシン、イソロイシン、およびアルギニンと同等の機能的活性を有するペプチド疑似物または有機構造物である。さらに、本発明は、構造A1-A2-(A3)m-Bを有する化合物であって、ここで、mが0または1である、化合物を提供する。本発明の化合物は、直鎖状または環状であり得、そして長さが約2残基および43残基であり得る。本発明の化合物は、Ki≦100μM、好ましくはKi≦2nMを有する第Xa因子活性の特異的阻害を示し、そして凝固カスケードに関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないことをある程度特徴とする。本発明はさらに、第Xa因子の活性を特異的に阻害する方法、ならびにインビトロおよび個体で血餅形成を阻害する方法、ならびに第Xa因子のレベルまたは活性を検出する方法を提供する。

Claim (excerpt)：

第Xa因子の活性を特異的に阻害する化合物であって、一般式A1-A2-(A3)m-Bを有し、ここで、mが、0または1である、化合物: ここで、A1はR1-R2-R3であり;A2はR4-R5-R6であり;A3はR7-R8-R9であり; ここで、R1は、以下からなる群より選択され; i)1〜20個のアミノ酸; ここで、Xは、N、CH、およびNC=Oからなる群より選択され、そして ここで、R'1およびR"1は、独立して、H、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、およびアミノ保護基からなる群より選択され、そして ここで、R1は置換基で置換され得; R2は-CR99R100-であり、ここで、R99およびR100は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、R99およびR100は、独立して、置換基で置換され得; R3は、-C(O)-、-CH2-、-CHR99-C(O)-、および-C(O)-NR35-CH2-C(O)-からなる群より選択され、ここで、R35は架橋基-C(O)-CR55-の該CHR55基であり; R4は、-CH2-および-NR50-からなる群より選択され、ここで、R50は、H、アルキル、アリールアルキル、およびヘテロ環からなる群より選択され; R5は-CR201R202-であり、ここで、R201およびR202は、独立して、H、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、そしてここで、R201およびR202が独立して置換基で置換され得; R6は、-C(O)-、-CH2-、-CHR99-C(O)-からなる群より選択され; R7は、-CH2-および-NR51-、ここで、R51はH、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり、そして任意のこれらの部分は、Qおよび-(CH2)n-Qからなる群より選択される置換基によって置換され、ここで、nは1から5であり、そしてここでQは、アミノ、アミジノ、イミダゾール、およびグアニジノ基(これらの基は置換基で置換され得る)ならびにそれらのモノ-、ジ-、トリ-、またはテトラ-アルキルアンモニウムの薬学的に受容可能な塩、イソウレイド、またはイソチオウレイドからなる群より選択され; R8は-CR210R211-であり、ここで、R210およびR211は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、およびヘテロ環、そして任意のこれらの部分は、Qおよび-(CH2)n-Qからなる群より選択される置換基によって置換され、ここで、nは1から5であり、そしてここで、Qは、アミノ、アミジノ、イミダゾール、およびグアニジノ基(これらの基は置換基で置換され得る)ならびにそれらのモノ-、ジ-、トリ-、またはテトラ-アルキルアンモニウムの薬学的に受容可能な塩、イソウレイド、またはイソチオウレイドからなる群より選択され; R9は、-C(O)-、-CH2-、および-CHR99-C(0)-からなる群より選択され;そしてここで、mが1のとき、Bは、1〜20個のアミノ酸、-NHR52-、-NR60R61、-OR70、および-CHR60R61からなる群より選択され; ここで、R52は、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され; ここで、R60およびR61は、独立して、H、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され、そして ここで、R70は、H、アシル、アルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、 そしてここで、mが0のとき、Bは、1〜20個のアミノ酸、-OR70、-NHR52、および-NR60R61からなる群より選択され、これはアミド結合またはエステル結合によりR6に結合し; ここで、Bは置換基で置換され得、 ただし、R3が-CH2-または-CHR99-C(O)-のとき、R4はNR50であり; R4が-CH2-のとき、R3は-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R4が-CH2-のとき、R3は-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R6が-CH2-のとき、R7は-NHR51-であり; R7がCH2のとき、R6-C(O)-または-CHR99-C(O)-であり; R4が-NR50-のとき、R1は、 R50とR'1とが一緒になって式:-C(O)-CHR55-を有する架橋基を形成し、 ここで、CHR55はR50を表し、そしてカルボニル基はR'1を表す、そして R"1およびはR55は、独立して、H、C1〜C6のアルキル、またはアリールアルキルであり;そして R3が-C(O)-NR35-CH2-C(O)-のとき、R4は-NR50-であり、R1は-C(O)CHR55-を有する架橋基を形成し、 ここで、C(O)はR'1を表し、そしてCHR55はR35を表し;R"1およびはR55は、独立して、HまたはC1〜C6のアルキルである。

IPC (5)：

C07K 7/06 ZNA ,  A61K 38/43 ACB ,  C07K 5/087 ,  C07K 5/107 ,  C07K 14/81

FI (5)：

C07K 7/06 ZNA ,  C07K 5/087 ,  C07K 5/107 ,  C07K 14/81 ,  A61K 37/465 ACB