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J-GLOBAL ID：201502217847726791   整理番号：15A1165341

選択的L型カルシウムチャネルブロッカーとしてのピリミドベンゾチアゾール-3-カルボン酸誘導体の設計と合成および薬理学的評価

Design, synthesis and pharmacological evaluation of pyrimidobenzothiazole-3-carboxylate derivatives as selective L-type calcium channel blockers

著者 (11件)： CHIKHALE Rupesh (Computer Aided Drug Design Lab., Dep. of Pharmaceutical Sciences, Rashtrasant Tukadoji Maharaj Nagpur Univ., Mahatma ...) ,  THORAT Sonali (Analytical Chemistry Lab., Dep. of Pharmaceutical Sciences, Rashtrasant Tukadoji Maharaj Nagpur Univ., Nagpur 440033 ...) ,  PANT Amit (Computer Aided Drug Design Lab., Dep. of Pharmaceutical Sciences, Rashtrasant Tukadoji Maharaj Nagpur Univ., Mahatma ...) ,  JADHAV Ankush (Centre for Bioinformatics, Pondicherry Univ., Pondicherry 605014, IND) ,  THATIPAMULA Krishna Chary (School of Chemistry, Univ. of Hyderabad, C. R. Rao Road, Hyderabad 500 046, IND) ,  BANSODE Ratnadeep (Centre for Pharmaceutical Engineering Sci., Fac. of Life Sciences, Univ. of Bradford, Bradford BD7 1DP, West ...) ,  BHARGAVI G. (School of Chemistry, Univ. of Hyderabad, C. R. Rao Road, Hyderabad 500 046, IND) ,  KARODIA Nazira (Centre for Pharmaceutical Engineering Sci., Fac. of Life Sciences, Univ. of Bradford, Bradford BD7 1DP, West ...) ,  RAJASEKHARAN M.V. (School of Chemistry, Univ. of Hyderabad, C. R. Rao Road, Hyderabad 500 046, IND) ,  PARADKAR Anant (Centre for Pharmaceutical Engineering Sci., Fac. of Life Sciences, Univ. of Bradford, Bradford BD7 1DP, West ...) ,  KHEDEKAR Pramod (Computer Aided Drug Design Lab., Dep. of Pharmaceutical Sciences, Rashtrasant Tukadoji Maharaj Nagpur Univ., Mahatma ...)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 23  号： 20  ページ： 6689-6713  発行年： 2015年10月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： L型電位依存性カルシウムチャネルは様々な骨格および血管平滑筋収縮において重要な役割を果たしており,血圧調節において重要である。ジヒドロピリジン受容体は新降圧剤開発の標的であり,核内ジヒドロピリミジン構造的類似体の一つをカルシウムチャネルモジュレータの開発に向けた潜在的薬剤として著者らが以前に報告した。構造活性相関解析に基づいて23種の分子を合成し,ミオシン軽鎖キナーゼアッセイ(MLCK),アンジオテンシン変換酵素比色分析,非侵襲血圧(NIBP)および侵襲血圧(IBP)測定法により活性を調べた。有意な有効性をもつ分子について単結晶X線回折,分子ドッキング,分子動力学および合成後QSAR解析を行った。NIBP法とIBP法により,標準薬ニフェジピンと比較してより良好な阻害効果をもつ分子を選出した。リード化合物のエチル2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-4H-ピリミド[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-3-カルボキシレート(26)は,格子状に重なったポリマ鎖を持つ三斜晶構造であった。化合物26のIC50on MLCKアッセイ値は2.1±1.7μMであり,L型カルシウムチャネルに選択性を示し,ニフェジピンと同程度であった。分配係数は4.64であり,良好な物理化学的特性を示した。その薬物動態プロファイルも良好であり,経口経路により0.40μg/mlのC_maxに達する時間は30分であった。化合物26のt_1/2は5.4h,生物学的利用率は56.75%,AUC(0-∞)は0.84μgh/mlであり優れていた。分子ドッキング解析からリード化合物はLys144,Glu181などと水素結合を介して相互作用し,Ser18,Asp20,Asn187,Pro185などとVan der Waals相互作用をすることが示唆され,GlideスコアとGlideエネルギーはそれぞれ-3.602と-47.098であった。新合成分子の合成後QSARにおいて,以前のシリーズでは負寄与した立体的ディスクリプターの改善が認められた。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *カルシウムチャネル ,  *カルシウム拮抗薬 ,  *窒素複素環化合物 ,  *硫黄複素環化合物 ,  筋収縮 ,  血管 ,  平滑筋 ,  健康管理 ,  薬物受容体 ,  *降圧薬 ,  *定量的構造活性相関 ,  ミオシン軽鎖キナーゼ ,  アンギオテンシン変換酵素 ,  比色分析 ,  生体計測 ,  X線回折 ,  *ドッキング ,  *分子認識 ,  分子動力学 ,  化合物 ,  薬物動力学 ,  水素結合 ,  van der Waals力 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  芳香族ニトロ化合物 ,  カルボン酸エステル ,  分子間水素結合 ,  *L型カルシウムチャネル ,  ジヒドロピリジン受容体 ,  リード化合物 ,  *ベンゾチアゾール類 ,  血管平滑筋 ,  単結晶X線回折 ,  平滑筋収縮 ,  *イオン輸送 ,  *輸送 ,  *生体輸送 ,  *膜貫通タンパク質 ,  *生体内イオン輸送 ,  *血管拡張薬 ,  *血管作用薬 ,  *循環器系作用薬 ,  組織 ,  生体組織 ,  動物組織 ,  筋組織
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  MLCK ,  *カルシウムチャンネル遮断剤 ,  ファンデルワールス相互作用 ,  *ベンゾチアゾール誘導体 ,  血圧測定 ,  血圧調節 ,  *降圧剤 ,  *定量構造活性相関 ,  比色分析法 ,  *分子ドッキング ,  分子動力学法 ,  薬物動態

分類 (4件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  血管作用薬・降圧薬の基礎研究  (GW07040J) ,  チアゾール,イソチアゾール  (CF07081P)

物質索引 (2件)： ニフェジピン ,  2-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-4H-ピリミド[2,1-b]ベンゾチアゾール-3-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (7件)： L型カルシウムチャネル ,  ブロッカー ,  カルボン酸 ,  誘導体 ,  設計 ,  薬理学 ,  評価