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J-GLOBAL ID：201602268100239788   整理番号：16A0569457

生化学的分析および分子モデリングは46,XX性分化疾患を有する3人のチュニジア患者における17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3突然変異体G133Rの機能低下を説明する

Biochemical analyses and molecular modeling explain the functional loss of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 mutant G133R in three Tunisian patients with 46, XY Disorders of Sex Development

著者 (10件)： Engeli Roger T. (Division of Molecular and Systems Toxicology, Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacenter, University of Basel, Basel, Switzerland) ,  Rhouma Bochra Ben (Human Molecular Genetics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Sfax, Sfax, Tunisia) ,  Sager Christoph P. (Molecular Modeling, Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacenter, University of Basel, Basel, Switzerland) ,  Tsachaki Maria (Division of Molecular and Systems Toxicology, Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacenter, University of Basel, Basel, Switzerland) ,  Birk Julia (Division of Molecular and Systems Toxicology, Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacenter, University of Basel, Basel, Switzerland) ,  Fakhfakh Faiza (Human Molecular Genetics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Sfax, Sfax, Tunisia) ,  Keskes Leila (Human Molecular Genetics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Sfax, Sfax, Tunisia) ,  Belguith Neila (Human Molecular Genetics Laboratory, Faculty of Medicine, University of Sfax, Sfax, Tunisia) ,  Belguith Neila (Department of Medical Genetics, HediChaker Hospital, Sfax, Tunisia) ,  Odermatt Alex (Division of Molecular and Systems Toxicology, Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacenter, University of Basel, Basel, Switzerland)
資料名： Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology  (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology)
巻： 155  号： PA  ページ： 147-154  発行年： 2016年01月 
JST資料番号： C0595A  ISSN： 0960-0760  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ3型(17β-HSD3)欠損をもたらすHSD17B3遺伝子の突然変異は46,XX性分化疾患(46,XY DSD)を引き起こす。HSD17B3で約40の異なる突然変異が報告されている;ほんの数種の変異酵素は機構的に研究されている。本論文では,2つの非血族家族由来の3人のチュニジア人患者において,ナンセンス突然変異C206Xおよびミスセンス突然変異G133RからなるHSD17B3における新規化合物ヘテロ接合変異について報告する。変異体C206XおよびG133Rは部位特異的変異誘発により構築され,HEK293細胞で発現した。基質結合ポケットの一部を欠く短縮型C206X酵素は適度に発現され,その酵素活性は完全に消失した。野生型17β-HSD3および変異体G133Rは同等な発現および細胞内局在を示した。Δ4-アンドロステン-3,17-ジオン(アンドロステンジオン)のテストステロンへの変換は,野生型17β-HSD3と比較して変異体G133Rに対してほぼ完全に消失した。さらに機構的洞察を得るため,G133をアラニン,フェニルアラニンおよびグルタミンに変異させた。G133QおよびG133Fはほぼ完全に不活性化したのに対し,G133Aは野生型活性の約70%を示した。配列解析により,17β-HSD3のG133は17β-HSDおよび他の短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素で高保存されているモチーフに位置していることを示した。17β-HSD3のホモロジーモデルは,位置133におけるアルギニン残基または他のバルキー残基が補因子NADPH結合の立体障害を引き起こすのに対し,基質結合は影響を受けないように思われた。以上の結果から,補因子結合ポケットの配置におけるG133の重要な役割を示し,従って,研究した患者の17β-HSD3変異体G133Rの機能消失について説明している。Copyright 2016 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ,  *性染色体疾患 ,  内分泌疾患 ,  泌尿生殖器奇形 ,  チュニジア共和国 ,  モデリング ,  分子構造 ,  生化学的分析 ,  突然変異 ,  突然変異体 ,  解析 ,  遺伝子 ,  ナンセンス突然変異 ,  ミスセンス突然変異 ,  ヌクレオチド配列 ,  アミノ酸残基 ,  部位特異的変異誘発 ,  HEK293細胞 ,  遺伝子発現 ,  野生型 ,  アミノ酸配列 ,  分子モデル ,  立体障害 ,  補因子 ,  アデニンヌクレオチド ,  ニコチンアミドヌクレオチド ,  ステロイド ,  エノン ,  脂環式ケトン ,  ジケトン ,  脂環式アルコール
準シソーラス用語： 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ,  *46,XY性分化疾患 ,  アルギニン残基 ,  グリシン残基 ,  グルタミン残基 ,  システイン残基 ,  ホモロジーモデル ,  ヘテロ接合性 ,  構造機能相関 ,  分子モデリング

著者キーワード (7件)： 46 XY DSD ,  17β-hydroxysteroid dehydrogenase ,  HSD17B3 ,  Testosterone ,  Mutation ,  Structure function relationship ,  Male sexual development

分類 (4件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  分子遺伝学一般  (EC02010J) ,  内分泌系の疾患  (GL03000I) ,  先天性疾患・奇形一般  (GD03010V)

物質索引 (3件)： NADPH ,  アンドロステンジオン ,  テストステロン

タイトルに関連する用語 (9件)： 生化学的分析 ,  分子モデリング ,  性分化疾患 ,  チュニジア ,  患者 ,  17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ,  突然変異体 ,  機能低下 ,  説明