RORc逆作動薬としての4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリミジン(1H)-オン類の発見と構造最適化【Powered by NICT】

Wu Xishan; Wang Rui; Xing Yanli; Xue Xiaoqian; Zhang Yan; Lu Yongzhi; Song Yu; Luo Xiaoyu; Wu Chun; Zhou Yulai; Jiang Jianqin; Xu Yong

文献

J-GLOBAL ID：201702219800307019 整理番号：17A0199304

RORc逆作動薬としての4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリミジン(1H)-オン類の発見と構造最適化【Powered by NICT】

Discovery and structural optimization of 4-(4-(benzyloxy)phenyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones as RORc inverse agonists

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資料名：
巻： 37 号： 11 ページ： 1516-1524 発行年： 2016年
JST資料番号： C0089D ISSN： 1671-4083 CODEN： APSCG5 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：中国 (CHN) 言語：英語 (EN)

目的:レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)は配位子の非存在下で構成的活性を示すオーファン核受容体である。RORの3種類の亜型の中で,RORcはTh17媒介自己免疫疾患の治療のための有望な治療標的である。は構造に基づく薬物設計により発見された新規RORcインバースアゴニストを報告した。化合物8の構造,RORaの以前に記述された作動薬,一連の4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリミジン-2(1H)-オン誘導体の【方法】基づくを設計し合成した。化合物とRORc間の相互作用は,AlphaScreenアッセイを用いて分子レベルで検出された。化合物はRORcおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子をトランスフェクトした293T細胞で検討した。熱安定性シフトアッセイを用いて蛋白質安定性に及ぼす化合物の影響を評価することであった。【結果】は全27種の誘導体を設計し,合成した。それらの中で,化合物22bは最も強力なRORcインバースアゴニストとして同定された。そのIC(50)値は,細胞に基づくルシフェラーゼレポーター活性の阻害にAlphaScreenアッセイで2.39pmol/L,及び0.82pmol/Lであった。さらに,化合物22bは他の核受容体にRORcの120倍選択性をdisplaid。さらに,分子ドッキング研究は,構造活性相関をRORcにおける化合物22bの結合様式と一致したことを示した。【結論】 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリミジン-2(1H)-オン誘導体は,Th17媒介自己免疫疾患の治療のための有望な候補である,慢性関節リウマチ,乾癬および多発性硬化症のような。Data from the ScienceChina, LCAS. Translated by JST【Powered by NICT】

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遺伝子発現 , 細胞膜の受容体

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